艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗十二指肠溃疡的系统评价

李国栋，许 亚，朱 颖，常 宁

(徐州市中心医院药剂科，江苏 徐州 221009)

质子泵抑制剂为H+-K+-ATP酶抑制剂，多为苯并咪唑类衍生物，是十二指肠溃疡性疾病的首选治疗药物[1]。艾司奥美拉唑和奥美拉唑为临床上常用的治疗十二指肠溃疡性疾病的质子泵抑制剂。近年来，临床上对于艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗十二指肠溃疡(duodenal ulcer，DU)效果的报道不一。本研究利用循证医学的研究方法，针对艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU的安全性和有效性进行系统评价，并进行药物经济学分析，旨在为临床合理制定治疗方案及减少医疗资源浪费提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：纳入研究的类型为随机对照试验；文献包括为中文和英文文献。

1.1.2 研究对象：内镜检查后确诊为DU的患者；年龄及性别不限。

1.1.3 干预措施：研究组患者的干预措施为采用艾司奥美拉唑治疗；对照组患者的干预措施为采用奥美拉唑治疗。

1.1.4 结局指标：(1)治疗4周后的临床疗效。诊断标准：完全愈合，溃疡愈合良好，周围炎症消失；基本愈合，溃疡愈合良好，但周围仍存在炎症；有效，溃疡面按最长径计算溃疡缩小≥1/2，或溃疡数量减少；无效，溃疡缩小<1/2无变化或加重[2]。溃疡治愈率=(完全愈合病例数+基本愈合病例数)/总病例数×100%。总有效率=(完全愈合病例数+基本愈合病例数+有效病例数)总病例数×100%。(2)疼痛缓解率，包括1 d内、3 d内和7 d内疼痛缓解率。(3)止血时间。(4)安全指标为不良反应发生率[3]。

1.1.5 排除标准：研究对象为胃溃疡复合型消化道或应激性溃疡的研究，或者研究对象合并幽门螺杆菌感染需要联合应用抗菌药物治疗的研究。

1.2 文献检索策略

参考相关文献[4-5]，计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、外文医学信息资源检索平台(FMRS)、万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)和中文科技期刊全文数据库(VIP)等相关数据库，搜集关于艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU的随机对照试验，检索时限均为建库至2018年8月。英文检索词包括“esomeprazole”“omeprazole”和“duodenal ulcer”；中文检索词包括“艾司奥美拉唑”“埃索美拉唑”“奥美拉唑”和“十二指肠溃疡”。

1.3 文献筛选、数据提取与质量评价

至少2名研究者根据事先设计好的纳入、排除标准对文献进行筛选，每名研究者独自筛选文献，然后对其筛选结果相互核对，如发生不同意见，可以讨论达成一致，如仍不能统一，需第三方裁定(如更高级职称或导师)[4-6]。 提取纳入文献的相关信息，如作者、发表时间、样本例数、干预措施、结局指标等。同时，评价所纳入研究的方法学质量，包括随机序列产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告及其他偏倚。

1.4 统计学方法

按照荟萃分析(Meta分析)的要求对数据进行整理，并且对所获得数据进行再次核查，确保数据的准确性，应用Review软件进行分析。计数资料用优势比(OR)表示，定量资料指标采用标准平均差(SMD)表示，并计算其95%置信区间(CI)[5]。异质性检验采用Q检验进行分析[6]，同时采用I2定量判断异质性大小。P>0.1、I2<50%时，采用固定效应模型进行分析；P≤0.1、I2≥50%时，则采用随机效应模型进行分析。当纳入研究较多时，采用漏斗分析判断是否存在发表偏倚。

1.5 药物经济学评价

药物经济学中的成本主要包括药品费用、检查费和住院费等，分为直接成本、间接成本和隐形成本3种。由于患者基础治疗基本一致，故本研究中只考虑药品治疗费。根据《临床诊疗指南：消化系统疾病分册》，DU的治疗疗程一般不会超过6周，结合查阅的经济学研究文献[7-8]，基于Meta分析的结果，以4周为疗程，选择4周溃疡治愈率(或总有效率)作为疗效指标，之后核实药物临床治疗所需花费，同时检索相关药物经济信息的数据库，并根据疾病特征，进行成本-效果分析。成本-效果分析的目的是在同种疾病达到同种治疗效果的治疗方案中分析寻找最低成本的方案，通常计算成本-效果比(cost-effectiveness ratio，CER)，即C/E。一般C/E越低，则该方案实施越有意义，但也不排除出现应用花费较高的治疗方案获得更好的治疗效果的情况，这部分多出的效果仍需要患者自己负担，这时就应考虑患者花费的每个效果单位是否值得，计算增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)，即ΔC/ΔE。ΔC/ΔE越低，说明每增加1个单位效果时所追加的成本越低，则实施该方案的意义越大[4，9]。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

检索各数据库共获得相关文献322篇，依据标准筛选，排除不符合要求的文献312篇，最终纳入文献10篇[10-19]。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

2.2.1 文献基本信息：纳入的10篇文献[10-19]共涉及638例DU患者，其中研究组患者337例，对照组患者346例。纳入文献的基本特征见表1。

2.2.2 文献质量评价：纳入的10篇文献[10-19]中，有2篇报道了双盲的方法，其余文献均未提供分配隐藏的方法，故可能存在选择的偏倚和实施偏倚。纳入文献方法学质量评价见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率：9篇文献[10，12-19]报告了总有效率，其中5篇[10，12-15]为DU，4篇[16-19]为DU伴出血。5篇DU文献与4篇DU伴出血文献各研究间无统计学异质性(P=0.95>0.05，I2=0%；P=0.79>0.05，I2=0%)，采取固定效应模型进行分析。结果显示，治疗4周后，两组DU患者总有效率比较，差异不具有统计学意义(OR=2.82，95%CI=0.98～8.16，P=0.06)，提示两药对DU患者的疗效基本相似，见图2；通过4周的治疗，两组DU伴出血患者总有效率的差异无统计学意义(OR=3.36，95%CI=0.95～11.92，P=0.06)，提示两药对DU伴出血患者的疗效基本相似，见图3。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

表2 纳入文献方法学质量评价Tab 2 Included in the literature methodological quality assessment

2.3.2 溃疡治愈率：6篇文献[10-15]报告了4周溃疡治愈率，且各研究间无统计学异质性(P=0.73>0.05，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组患者4周溃疡治愈率比较，差异具有统计学意义(OR=2.04，95%CI=1.14～3.67，P=0.02)，提示艾司奥美拉唑的溃疡治愈率优于奥美拉唑，见图4。

图2 艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU总有效率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of meta-analysis on the comparison of total effective rate of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

图3 艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU伴出血总有效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of meta-analysis on the comparison of total effective rate of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer with bleeding

2.3.3 1 d内疼痛缓解：5篇文献[10-11，13-15]报道了1 d内疼痛缓解情况，各研究间的同质性较好(P=0.66>0.05，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组患者1 d内疼痛缓解率比较，差异具有统计学意义(OR=2.83，95%CI=1.74～4.62，P<0.000 1)，提示艾司奥美拉唑1 d内缓解DU疼痛症状的效果优于奥美拉唑，见图5。

2.3.4 3 d内疼痛缓解：2篇文献[14-15]报告了3 d内疼痛缓解情况，各研究间的同质性较好(P=0.51>0.05，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组患者3 d内疼痛缓解率比较，差异具有统计学意义(OR=3.21，95%CI=1.16～8.84，P=0.02)，提示艾司奥美拉唑3 d内缓解DU疼痛症状的效果优于奥美拉唑，见图6。

2.3.5 7 d内疼痛缓解：4篇文献[10-13]报道了7 d内疼痛缓解情况，各研究间的同质性较好(P=0.99>0.05，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组患者7 d内疼痛缓解率比较，差异不具有统计学意义(OR=1.83，95%CI=0.91～

图4 艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU的4周溃疡治愈率比较的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of meta-analysis on the comparison of four-week ulcer cure rate of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

图5 艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU的1 d内疼痛缓解率比较的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of meta-analysis on the comparison of pain relief effect within 1 day of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

图6 艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU的3 d内疼痛缓解率比较的Meta分析森林图Fig 6 Forest plot of meta-analysis on the comparison of pain relief effect within 3 days of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

图7 艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU的7 d内疼痛缓解率比较的Meta分析森林图Fig 7 Forest plot of meta-analysis on the comparison of pain relief effect within 7 days of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

图8 艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU伴出血的止血时间比较的Meta分析森林图Fig 8 Forest plot of meta-analysis on the comparison of hemostasis time of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer with bleeding

图9 艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU的不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 9 Forest plot of meta-analysis on the comparison of adverse reactions of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

3.68，P=0.09)，提示艾司奥美拉唑与奥美拉唑7 d缓解DU疼痛症状的效果基本相当，见图7。

2.3.6 止血时间：2篇文献[16，18]报告了DU伴出血患者的止血时间，为排除对同一干预措施效应可能采用不同的测量方法或单位所致的误差，选择SMD进行合并统计量。结果显示，两组患者止血时间比较，差异具有明显的统计学意义(SMD=-1.82，95%CI=-2.28～-1.36，P<0.000 01)，提示艾司奥美拉唑的止血时间短于奥美拉唑，见图8。

2.3.7 不良反应发生：8篇文献[10-14，16-18]报告了出现的药品不良反应，且与其他相关报道相似[5]。各研究间无统计学异质性(P=0.79>0.05，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，艾司奥美拉唑治疗DU的不良反应明显较奥美拉唑少，差异有统计学意义(OR=0.28，95%CI=0.14～0.55，P=0.000 3)，见图9。

2.3.8 发表偏倚评估：通过Review软件作出的倒漏斗图，各图形基本对称，提示本次Meta分析的发表偏倚较低，见图10。

A.溃疡治愈率；B.1 d内疼痛缓解率A.cure rate of ulcer；B.pain relief rate within 1 day图10 发表偏倚倒漏斗图Fig 10 Inverted funnel plot of publication bias

2.4 药物经济学评价

成本-效果分析结果显示，奥美拉唑的CER低于艾司奥美拉唑(81.14 vs.86.36)，ICER为107，提示奥美拉唑的经济性较艾司奥美拉唑更优，见表3。

表3 艾司奥美拉唑与奥美拉唑治疗DU的药物经济学评价结果Tab 3 Pharmacoeconomic results of esomeprazole and omeprazole in the treatment of duodenal ulcer

3 讨论

DU是临床上常见的消化系统疾病，胃酸和胃蛋白酶是造成DU的主要因素[5，7]。由于近年来社会发展迅速，相应的人们的生活、工作节奏加快，导致不能按时饮食及休息，尤其是精神上负担较重，并且不能释放压力，长期累积致使DU的发病率逐年升高。目前，临床多采用质子泵抑制剂对DU进行相关治疗，其中以艾司奥美拉唑和奥美拉唑最为常用。影响艾司奥美拉唑代谢的肝药酶为CYP3A4，而影响奥美拉唑代谢的肝药酶为CYP2C19，艾司奥美拉唑的代谢率较奥美拉唑低[5，20-21]。

本研究结果显示，艾司奥美拉唑对DU或DU伴出血患者的总有效率与奥美拉唑基本相当，提示对于整个疗程而言，两药最终达到的效果基本相当；但是成本-效果分析结果显示，奥美拉唑的CER低于艾司奥美拉唑。因此，对于DU轻症患者，应选择奥美拉唑进行治疗，既能获得满意的疗效，又能减少患者的经济负担，符合国家提出的解决“看病难、看病贵”的相关精神。本研究结果还显示，在1 d内和3 d内缓解疼痛的效果方面，艾司奥美拉唑优于奥美拉唑；而两药7 d内缓解疼痛的效果基本相当。提示在早期的疼痛缓解方面艾司奥美拉唑更具有优势，而长期疼痛缓解方面两药差距不大。因此，当患者入院，医师在选择药物的时候，应根据患者症状的严重程度来确定治疗方案。

综上所述，虽然国内外较多文献报道了艾司奥美拉唑和奥美拉唑的临床治疗效果，对于两药的疗效褒贬不一，但总体而言仍是前者优于后者。但是，本研究结果表明：(1)从药物经济学的角度分析，可以看出奥美拉唑的经济性较艾司奥美拉唑好，可以减轻患者的经济负担，避免医药经济资源的浪费[11]。(2)在治疗效果方面，短期疗程(3 d内)时，艾司奥美拉唑优于奥美拉唑，但对于患者的整个疗程而言(>1周)，两药疗效相当。提示，对于重症患者应选择艾司奥美拉唑；而对于轻症、疗程较长的患者，奥美拉唑更具有优势。

本研究的局限性主要包括：(1)虽然纳入研究的文献均为随机对照试验，但具体怎样设计的随机方案并未详细介绍(如随机数字、抽签、直抽样法等)，文献质量偏低；(2)本研究纳入文献的语种仅为中英文，未纳入其他语种的文献；(3)药品的使用受到许多人为因素的限制，不能充分反映临床可能遇到的多变而且复杂的实际问题；(4)本研究的数据要求有4周治疗的临床结果，故纳入标准的设置可能限制了结果的外推性。

总之，近年来我国对于药品的管理日益加强，并且已将减少药品资源浪费提上日程(如：要求临床按照临床路径进行诊疗；公布肿瘤辅助药物目录；医保中心对于用药适应证的要求更严格)，同时对药师的工作提出了更高的要求，这些都体现了国家的重视程度。因此，药师需依照国家政策的要求，协助临床优化治疗方案，减少药品不必要的浪费，确实做到为患者制定个体化给药方案，体现药师的价值。