盐酸氟桂利嗪胶囊与氢溴酸樟柳碱片治疗前庭性偏头痛的疗效及对焦虑抑郁影响的对比研究Δ

贵永堃，豆朋宇，王昊亮，任瑞芳，田俊磊，朱德位，张 平,2#

(1.新乡医学院第一附属医院神经内科，河南 新乡 453100； 2.新乡医学院第一附属医院河南省神经修复重点实验室，河南 新乡 453100)

前庭性偏头痛(vestibular migraine，VM)是成年人自发性、复发性眩晕的常见原因，多伴有偏头痛的病史及症状，严重影响患者的生活质量，给患者造成了经济负担及精神压力。Muelleman等[1]的研究结果表明，VM就诊人数占头晕门诊就诊人数的19.3%。2018年美国的一项研究结果表明，VM在成人中的患病率为2.7%，以眩晕或头晕为主诉的人群中VM占23.4%[2]。近年来,该病得到了神经内科医师的广泛关注。由于缺乏大规模的随机、双盲对照研究，VM缺乏全面系统的诊疗指南，目前其治疗方法主要包括改善生活方式、前庭康复以及药物治疗[3]。改善生活方式可以避免诱发因素，前庭康复对许多前庭疾病有效，但有研究结果表明其对VM患者的前庭症状无效[4]。药物治疗主要是参考偏头痛的治疗，急性期可给予曲坦类、非甾体抗炎药缓解头痛以及前庭抑制剂改善眩晕，发作间期给予氟桂利嗪、普萘洛尔、托吡酯、乙酰唑胺及文拉法辛等药物也可减少发作频率、减轻发作程度，但国内仅氟桂利嗪的适应证包含偏头痛和眩晕[5]，其他药物在应用时会引发患者的质疑及不解。虽然氟桂利嗪可有效控制眩晕和头痛症状，但长期使用会引起抑郁和锥体外系症状发生，50%～60%的VM患者合并焦虑、抑郁[5];两者相互影响，恶性循环，因此，迫切需要寻找新的安全有效、可以长期服用的药物治疗VM。氢溴酸樟柳碱的适应证包括偏头痛、血管性头痛，且用于偏头痛各期的效果均显著[6]。关于氢溴酸樟柳碱片治疗VM的研究较少。本研究旨在比较盐酸氟桂利嗪胶囊与氢溴酸樟柳碱片治疗VM的疗效、安全性及对焦虑、抑郁状态的影响。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年6月至2019年12月就诊于新乡医学院第一附属医院神经内科的VM患者121例。纳入标准:(1)符合2013年国际头痛疾病分类(ICHD)第3版提出的VM诊断标准，包括符合确定的VM和很可能的VM；(2)能独立完成发病日记的记录;(3)自愿参加并签署知情同意书；(4)配合治疗及随访。排除标准：(1)眩晕由其他疾病引起(如良性阵发性位置性眩晕、梅尼埃病、前庭神经炎、前庭阵发症、迷路炎、药物中毒性眩晕、后循环缺血)者；(2)近期接受过重大手术或外伤等不宜参加本研究的患者，脑部影像学检查有严重脑血管疾病、颅内动脉瘤和占位性病变等颅内器质性疾病者；(3)有癫痫、失语、精神性疾病或严重认知障碍者；(4)合并严重的原发性心血管、脑血管、肝、肾及造血系统等疾病及恶性肿瘤者，存在严重眼科疾病或严重耳科疾病者；(5)治疗前1个月内接受过偏头痛预防性药物如β受体阻断剂(普萘洛尔、美托洛尔等)、钙通道阻滞剂(氟桂利嗪)、抗癫痫药(丙戊酸、托吡酯及加巴喷丁等)、抗焦虑及抑郁药(文拉法辛等)的患者；(6)因其他慢性疼痛每月服用非甾体镇痛药>3 d者；(7)备孕、妊娠或者哺乳期妇女；(8)既往3个月内参加过其他临床试验者。按随机数字表法分为对照组61例和观察组60例。两组患者年龄、性别构成及病程等临床资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。本研究取得新乡医学院第一附属医院伦理委员会同意，为前瞻性随机对照研究，患者自愿配合治疗及复诊。

表1 两组患者基线临床资料比较Tab 1 Comparison of baseline information between two groups

1.2 方法

所有患者均进行头颅磁共振成像、听力学、眼震视图及双温试验等相关检查。对患者进行健康生活方式的宣教，规律饮食及睡眠，避免情绪波动，避免可能诱发的食物。患者以日记形式记录研究期间的每次眩晕发作，最后统计眩晕发作的次数、发作持续时间及发作时严重程度。对照组患者采用口服盐酸氟桂利嗪胶囊(规格：按C26H26F2N2计算5 mg)治疗，每晚临睡前顿服10 mg。观察组患者口服氢溴酸樟柳碱片(规格：1 mg)，1次1 mg，1日2次。两组患者均连续治疗4周。从治疗开始计算，3个月后进行随访。

1.3 观察指标

(1)眩晕残碍程度评定量表 (dizziness handicap inventory，DHI) 中文版可以从整体很好地评估眩晕主观症状。DHI量表属于可量化的主观评定量表，由25个问题组成，包括躯体 (physical，P)、情绪(emotional，E) 及功能 (functional，F) 3个方面,满分100分,该量表具有较好的信度及有效性，得分越高，说明患者的眩晕残障程度越严重[7]。(2)焦虑抑郁状态采用焦虑自评量表(self-rating anxiety scale，SAS)及抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS)[8]进行测评，SAS及SDS均有20个自评项目，SAS包括15项正向评分和5项反向评分，SDS包括10项正向评分和10项反向评分。SAS标准分>50分为焦虑状态，SDS的标准分>53分为抑郁状态，分值越高说明患者的焦虑或抑郁程度越严重。(3)眩晕严重程度：运用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)，使用一条0—10刻度的可以滑动的游动标尺，“0”分表示无眩晕，“10”分代表难以承受的最严重的眩晕，患者根据眩晕的感受滑动标定物至相应的位置，医师根据标定物背面具体的刻度读出眩晕指数。从治疗开始以日记形式记录3个月的眩晕累计发作次数、眩晕累计时间及眩晕累计严重程度。(4)不良反应：治疗前后所有患者均检验血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、心肌酶及心电图等，同时观察是否出现不良反应。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 VM的临床特点

纳入的121例患者中，男性40例，女性81例，男女比例为1∶2，女性患病比例高于男性；年龄18～65岁，平均(42.59± 5.36)岁。

眩晕的类型：58例(占47.93%)为旋转性眩晕；37例(占30.58%)为自身晃动漂浮感；7例(占5.79%)为视觉诱发的眩晕；14例(占11.57%)为位置性眩晕；5例(占4.13%)为头动诱发的头晕伴恶心。

与头痛的关系：49例(占40.50%)患者的眩晕发作与偏头痛发作相关，可发生于头痛发作前后、发作时或发作间期；55例(占45.45%)患者的偏头痛发作与眩晕无明显时间相关性；17例(占14.05%)无典型偏头痛发作。

伴随耳部症状：93例(占76.86%)患者无明显耳部伴随症状；其余28例(占23.14%)患者发作时伴有不同程度的单侧或双侧耳鸣和(或)耳胀、耳闷等耳蜗症状。

2.2 两组患者治疗前后DHI、SAS及SDS评分比较

治疗前，两组患者DHI、SAS及SDS评分的差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗4周后的DHI、SAS及SDS评分与治疗前相比明显降低，随访时上述评分较治疗4周后明显降低，观察组患者治疗4周后及随访时的DHI、SAS及SDS评分明显低于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后DHI、SAS及SDS评分比较分)Tab 2 Comparison of DHI, SAS and SDS scores between two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后DHI分项评分比较

治疗前，两组患者DHI分项E、F及P评分的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，两组患者E、F及P评分与治疗前相比明显降低，随访时两组患者上述评分均较治疗4周时明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗4周时及随访时F、P评分的差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组患者治疗4周时及随访时的E评分明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后DHI分项评分比较分)Tab 3 Comparison of the subitem scores of of DHI between two groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗3个月后眩晕复发情况比较

随访时，观察组患者眩晕累计发作次数明显少于对照组，眩晕累计发作时间明显短于对照组，眩晕累计严重程度明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0. 05)，见表4。

表4 两组患者随访时眩晕复发情况比较Tab 4 Comparison of recurrence of dizziness during follow up between two groups

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

治疗期间，对照组患者发生不良反应3例，包括胃肠道不适1例，困倦感1例，口干1例，不良反应发生率为4.92%(3/61)；观察组患者发生不良反应3例，其中面部潮红1例，胃部不适1例，口干1例，不良反应发生率为5.00%(3/60)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。因症状轻微，均自行缓解, 未中断服药。所有患者的肝肾功能、电解质、心肌酶、心电图及血尿常规未见明显异常变化。

3 讨论

眩晕和偏头痛是神经内科常见的两种疾病，有些患者表现为反复眩晕伴偏头痛的发作，学者们先后提出了偏头痛性眩晕、偏头痛相关性前庭病和良性复发性眩晕等多种术语和诊断标准来描述这一现象。为避免概念混乱，2012年国际Barany学会和国际头痛学会共同制定并发表了统一的描述“VM“及诊断标准，被纳入2013年第3版国际头痛疾病分类测试版和2018年第3版国际头痛疾病分类正式版诊断标准的附录中[9]。我国于2018年和2019年发表了《前庭性偏头痛诊治专家共识(2018)》[10]和《前庭性偏头痛诊疗多学科专家共识》[11]。VM临床多见，诊断率低，对于反复发作性眩晕的患者，VM是继良性发作性位置性眩晕(benign paroxysmal positional vertigo，BPPV)后的第二大常见病因[12]。李斐等[13]对眩晕专病门诊5 348例患者进行回顾性分析，结果显示，BPPV、慢性主观性头晕和VM是眩晕专病门诊患者就诊的前3位病因；兰晓阳等[14]对神经内科门诊57例VM患者的回顾性研究结果显示，该病的误诊率较高，临床医师应提高对该病的认识，减少误诊误治。本研究中，VM患者中，男女比例为1∶2，与文献报道的VM患者以女性为主，男女比例约为1∶1.5～5相一致[12]。VM眩晕与偏头痛的关系并不是固定的[10]。本研究中，仅49例(占40.50%)患者的眩晕发作与偏头痛发作相关，可发生于偏头痛发作之前、之中或之后。

VM由于其概念和诊断标准的出现相对较晚,发病机制不明，缺乏高水平的临床对照研究，目前并无特效疗法，临床上主要参照偏头痛的综合治疗方案，包括发作期治疗和间歇期治疗，发作期多选用曲坦类镇痛和前庭抑制剂缓解眩晕、呕吐，间歇期预防性用药基本上参考偏头痛[11]。VM的预防性治疗主要是为了减少发作频率、缩短持续时间以及减轻眩晕的严重程度。

盐酸氟桂利嗪属于钙通道阻滞剂，易透过血-脑脊液屏障，对前庭周围及中枢均发挥作用。盐酸氟桂利嗪胶囊在周围前庭系统主要通过增加耳蜗血流，改善前庭的血液循环情况，抑制眩晕发作；在中枢前庭系统，该药可特异选择性作用于颅内血管平滑肌，抑制钙离子内流，缓解颅内平滑肌痉挛，扩张脑血管，有效改善脑组织缺血缺氧，保护血管内皮细胞及其脑细胞，减少细胞毒性，抑制后续发生的颅内外血管扩张引起的偏头痛，抑制去甲肾上腺素等神经递质的释放，阻滞大脑皮层受刺激后产生的异常电活动，进而避免脑干前庭神经核的活化，从而减少眩晕症状的发作[15]。本研究结果显示，盐酸氟桂利嗪胶囊治疗4周后，该组患者DHI、SAS及SDS评分与治疗前相比明显降低，随访时以上各项评分均较治疗4周后明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。虽然盐酸氟桂利嗪胶囊见效迅速，但无法根治VM，服药期间会产生乏力、嗜睡及恶心等不良反应，长期用药可能产生中枢神经系统不良反应，常见的有锥体外系症状、抑郁症和谵妄，药源性帕金森病、眩晕、哮喘、变态反应、可逆性痴呆及牙痛等其他不良反应均有报道；且长期服用易产生依赖性，停药后出现戒断效应，导致VM病情反复发作，迁延不愈。

樟柳碱是从茄科唐古特山莨菪根中提炼分离出的莨菪烷类生物碱，治疗各种眼部疾病、头痛、神经系统炎症、脑血管疾病及麻痹震颤等作用显著，还可用于解除有机磷酸酯类农药中毒[6]。由于樟柳碱显著的药理活性和其不稳定的化学性质，采用其溴酸盐作为临床用药，可解除血管痉挛，改善微循环，保护脑细胞。由于氢溴酸樟柳碱片可用于治疗偏头痛，VM治疗参照偏头痛，因此本研究选用该药。本研究结果表明，氢溴酸樟柳碱片治疗4周后患者DHI、SAS及SDS评分与治疗前相比明显降低，随访时以上各评分均较治疗4周时明显降低，且均较对照组改善明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。随访时，观察组患者眩晕累计发作次数明显少于对照组，眩晕累计发作时间明显短于对照组，眩晕累计严重程度明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明氢溴酸樟柳碱片可有效改善VM患者的症状。氢溴酸樟柳碱片改善VM症状的机制可能为：(1)改善血管痉挛。邱峰等[16]发现，42例VM患者头颅磁共振成像T2及液体衰减反转恢复(FLAIR)序列存在半卵圆中心点状散高信号，VM患者的前庭及内耳症状与内听动脉或其分支可逆性痉挛有关。潘媛等[17]对离体大鼠颈总动脉的研究结果发现，氢溴酸樟柳碱通过抑制受体操作性钙通道和电压依赖钙通道介导的钙内流来舒张血管。氢溴酸樟柳碱片可缓解血管痉挛，改善VM症状。(2)调节神经递质释放。基础研究结果表明，低剂量的复方樟柳碱可增加5-羟色胺(5-HT)含量，上调B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白的表达，促进糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的磷酸化，修正单胺类神经递质的失衡，减少神经元坏死、凋亡，减轻脑干神经核团的活化引起的眩晕[18]。(3)神经保护作用。陈丹丹等[19]的研究结果表明，氢溴酸樟柳碱可诱导细胞自噬发挥神经保护及细胞损伤修复作用，其可能减少中枢神经系统信号整合的异常，从而减轻VM的发作。

许多前庭周围性眩晕疾病患者常合并焦虑、抑郁。前庭系统与情绪相关通路之间存在共同的神经环路，包括单胺能系统和臂旁核系统，其中臂旁核是前庭、内脏以及情绪(焦虑、抑郁)信息的汇集区域，臂旁核还与杏仁核中央核和下缘皮质相连，上述2个结构与恐惧和回避条件反射有关。上述结构反过来又受到高级皮层区域的控制，这些区域通过丘脑感觉通路接收前庭信息[20]。基础研究结果表明，焦虑、抑郁等情绪障碍主要通过单胺能(NA)、5-HT能及多巴胺能神经通路发挥作用，VM眩晕的机制与中枢神经系统功能紊乱引发的三叉神经血管通路异常导致的NA、5-HT及多巴胺能等神经递质的不对称释放有关[21-22]。由于存在以上解剖及生理基础，VM易伴发焦虑等精神心率障碍共病率高达65%[23]。袁庆等[22]对129例周围性眩晕患者进行了焦虑、抑郁状态的心理评估，其中BPPV 49例、VM 37例、梅尼埃病28例及前庭神经元炎15例，结果显示，VM患者的焦虑发生率为45.9%，抑郁发生率为27%，VM和梅尼埃病患者由于发病机制以及眩晕的发生难以预测和自我控制，更容易伴发焦虑、抑郁状态。本研究中，治疗4周后及随访时两组患者的DHI分项F、P评分的差异无统计学意义，但治疗4周后及随访时观察组(氢溴酸樟柳碱片)患者SAS、SDS及E评分均低于对照组(盐酸氟桂利嗪),差异有统计学意义(P<0.05)。表明氢溴酸樟柳碱片在改善焦虑、抑郁方面较氟桂利嗪有优势,一方面氟桂利嗪有可能导致抑郁，另一方面可能与氢溴酸樟柳碱改善5-HT等神经递质有关。

综上所述，尽管氟桂利嗪胶囊也可改善VM症状，但作用不如氢溴酸樟柳碱片明显，特别是改善焦虑抑郁症状方面。氢溴酸樟柳碱片对VM患者安全有效，可有效预防复发，改善焦虑抑郁。由于本结果为单中心研究结果，尚需进一步研究证实。