雄激素性脱发的发病机制与治疗进展 *

孙建林, 吕新翔

(1.内蒙古医科大学 内蒙古呼和浩特010059; 2.内蒙古医科大学附属医院)

1 雄激素性脱发概述

雄激素性脱发(androgenetic alopecia,AGA),又称男性型脱发,是最常见的进行性脱发类型,影响到全世界50%的男性和10%的女性。AGA是一种具有不同严重程度、发病年龄和头皮部位脱发的多基因病。在男性中,脱发通常涉及颞叶和顶叶区域,同时保留枕骨区,呈特征性的“马蹄铁”型[1]。而女性AGA病人发病较男性迟,秃发一般较轻,进展也较男性慢,主要表现为头皮中央毛发进行性减少和变细,少部分表现为弥漫性头发变稀,但前发际线一般不受影响,早期表现一般不易被察觉[2]。

2 发病机制

2.1 毛发的生长周期

平均每个人大约有100000多个头皮毛发轴,人发轴的平均寿命约为3.5a,月平均寿命约为0.05。毛发生长周期有3个主要阶段:生长期、退行期和休止期。生长期平均为2～7a,退行期约为2～4wk,休止期约为3mo。人体近84%的头皮毛发处于生长期,1%～2%处于退行期,10%～15%处于休止期[3]。而脱发的根本原因在于毛发整体生长周期的改变,表现为生长期缩短,导致毛发在退行期和休止期过早消退。随着新头发的生长,毛囊的直径和正在发育的毛发轴的直径逐渐减小。随着每一个生长周期,生长期进一步缩短,导致毛发逐渐微型化,并最终导致脱发。就目前关于AGA发病机制的研究作一综述。

2.2 雄激素受体(AR)及5-a还原酶

现在的观点普遍认为AGA病人血循环中雄激素水平正常,是由于AR表达的增加,导致头皮毛囊对循环雄激素异常敏感的结果。雄激素通过改变毛囊内间充质-上皮细胞的相互作用,从而影响毛发的生长、真皮乳头大小、真皮乳头细胞、角质形成细胞及黑素细胞的活性[4]。5-a还原酶有两种亚型,即Ⅰ型和Ⅱ型,催化循环中睾酮(T)转化为二氢睾酮(DHT),后者与AR的亲和力是T的五倍。而这两种异构体在雄激素的代谢中发挥一定的作用。

2.3 遗传机制

雄激素性脱发的遗传机制是复杂的。澳大利亚和丹麦的两项双胞胎研究表明,AGA在很大程度上是由遗传因素决定的,遗传力在80%～95%左右[5]。而且最近在AGA中进行的全基因组关联研究中已经在X染色体上发现了强关联信号。AR基因和EDA 2 R(位于Xq11-q12)均显示AGA的强信号。然而,基因效应尚未在女性AGA中得到证实。Prodi[6]等研究发现X染色体上的AR和EDA 2 R基因与AGA密切相关。位于EDA 2 R的SNP rs1385699显示出最佳的关联信号(P=3.9×10-19),而位于AR的rs6152中的变异则表现出较低的显著性(P=4.17×10-12)。虽然EDA 2 R在AGA中的作用尚不清楚,但统计分析表明,EDA 2 R和AR标记的关联似乎是连锁不平衡的结果。因此,X染色体上AR的位置和EDA 2 R的强关联信号突出了母系在雄激素遗传脱发中的重要性。

2.4 分子机制

由上可知,AGA病人血清中雄激素水平是正常的,故一般认为AGA中雄激素的致病基础是由靶细胞内的胞内信号介导的,与AGA发病有关的分子机制主要集中在以下几方面:

2.4.1Wnt/β-catenin 信号通路 Wnt信号一般活跃,参与各种组织的早期发育、生长和维持,被认为是毛囊发育和毛囊再生的首要信号。现有的Wnt/β-catenin信号通路模型如下所述。在正常情况下,胞外Wnt配体与其细胞表面受体FZD和LRP结合的同时与轴突蛋白、腺瘤病蛋白(APC)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、酪蛋白激酶1(CK1)、蛋白磷酸酶2A(PP2 A)以及位于细胞质中的E3-泛素连接酶(β-TrCP)与β-catenin结合组成受体复合物诱导胞内信号级联,进而保护β-catenin不被蛋白酶体降解,它聚集在胞质中,可被转运到细胞核中,作为其他转录因子的辅助因子,诱导Wnt转录靶点的表达,使毛发再生[7]。

Leiros等[8]在2012年发现DHT和AR信号通过激活毛乳头细胞中的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β),后者通过磷酸化β-catenin使其降解,从而抑制经典的Wnt通路。而GSK-3β的活性是通过DHT抑制其在Ser-9处的磷酸化增强的。研究表明,毛乳头细胞中的GSK-3β激活可抑制毛囊干细胞在AGA中的分化,进而抑制毛发生长。某小组在2017年进行的一项研究中发现,毛乳头细胞在DHT的刺激下可以下调Wnt激动剂Wnt 5 a和Wnt 10 b,而上调Wnt拮抗剂DKK-1[9]。DKK-1是一种天然的Wnt抑制剂,它破坏Wnt诱导的脆性LRP复合物的形成。由此可知,毛囊干细胞在AGA中的分化受损是雄激素调节Wnt激动剂和拮抗剂在毛乳头细胞中的表达平衡所介导的。

此外,在秃头头皮毛囊真皮乳头中,CXXC型锌指蛋白5(CXXC5)作为Wnt的负调节因子也能抑制毛乳头细胞中Wnt的活性。国外的一项研究发现,Wnt 3 a可诱导CXXC5表达,随后破坏了β-catenin的稳定性,进而抑制Wnt通路[10]。因此,Wnt通路中的任何异常调节都会导致毛发生长紊乱。

2.4.2TGFβ/激活素/BMP信号通路 Li等[11]在2003年的一项研究中发现,TGFβ/激活素/BMP信号在皮肤形态发生、分化和更新过程中起了作用。在TGF-β家族中,TGFβ-2被证明是毛囊发育必需的,而β-1则是毛囊进入退行期所必需的。激活素也被证明在毛囊发育中起着至关重要的作用,如敲除激活素配体、表达激活素拮抗剂、卵泡抑素,或表达占主导地位的负激活素受体IB,这些都会导致毛囊发育或循环异常。

2.4.3Shh/Gli信号通路 Shh/Gli(胶质瘤相关癌基因同源基因)通过促进毛囊细胞休止期-生长期的转化和表皮生长,调节胚胎期毛囊的发育,从而影响成人毛囊的循环和生长。研究发现,携带突变型Shh的小鼠有小的毛乳头,其特征是存在异常的毛囊细胞,无法维持正常的毛发形态。抗Shh单克隆抗体能够抑制小鼠毛发生长,说明Shh信号在促进毛发生长中的重要作用[12]。

2.4.4ERK通路 ERK通路已被证实可影响细胞的功能,包括细胞增殖和凋亡。一些与毛发生长有关的激活因子,如血管内皮生长因子、胎盘生长因子和腺苷,已显示出由ERK介导的毛发生长效应[13]。

2.5 微炎症机制

微炎症在雄激素性脱发发病机制中的作用已经得到证实。Jaworsky等进行研究发现毛囊炎性细胞浸润会导致毛囊周围区进行性纤维化,导致毛囊干细胞受损,正常头发循环受损,最终导致脱发。一项最近的研究表明,雄激素与AR相互作用可通过DNA损伤诱导毛乳头细胞过早衰老,释放细胞碎片后最终可能引起炎症反应[14]。

3 治疗进展

目前治疗AGA的方法多种多样,尽管毛发移植或外科手术或假发是一些病人的可行选择,但许多未经美国FDA批准的用于治疗AGA的方法已经问世,其中包括局部配方、口服补充剂、处方药以及激光。

3.1 药物治疗

目前有两种FDA批准的药物,用于治疗男性和女性型脱发,但其作用机制和给药途径不同。

米诺地尔是一种钙通道开放剂,已被批准为女性2%的溶液和男性5%的溶液或泡沫,在世界大多数地区无需处方即可在药店购买。大规模的研究发现,在接受治疗的人中,有80%～90%的人可以阻止脱发,大约50%的人头发变得明显浓密。它的副作用包括头皮发红和鳞屑,还有女性的多毛症-主要发生在太阳穴,很少引起接触性皮炎[15]。

非那雄胺是氮杂甾化合物家族的一员,最初用于治疗良性前列腺肥大,并于1997年获得FDA批准,口服剂量为1毫克,用于治疗男性型AGA。最初的随机安慰剂对照试验表明,与安慰剂相比,长时间使用非那雄胺的副作用最小,除了引起性欲、勃起/射精功能障碍外。目前,FDA还没有批准将其用于治疗女性型脱发。由于非那雄胺会导致男性胎儿的女性化,因此在育龄妇女中是禁用的,除非采取有效的节育措施[16]。

3.2 富血小板血浆(PRP)

富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)已经被用于治疗创伤愈合、糖尿病足溃疡、骨关节炎和皮肤再生等疾病。PRP是多种细胞因子和生长因子共同作用的产物,其中血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子(IGF)和转化生长因子(TGF)参与了AGA的毛发修复。这些生长因子可能刺激位于毛乳头凸起区的干细胞,进而激活头发周期的增殖期,并负责毛囊单位的生长。因此,PRP疗法可能是AGA病人头发恢复的一种潜在的治疗方法[17]。

然而,PRP促进毛发生长的确切作用机制尚未完全明确。Li等人利用体内和体外模型研究了PRP对毛发生长的影响。据报道,活化的PRP通过激活细胞外信号相关激酶(ERK)和蛋白激酶B(Akt,一种抗凋亡信号分子)信号转导来诱导毛乳头细胞的增殖。表皮生长因子(EGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)在PRP中上调ERK通路,导致与细胞增殖和分化有关的基因转录增加。此外,在体外与PRP共同培养的人毛乳头细胞中,观察到B细胞淋巴瘤-2(一种抗凋亡蛋白)的表达增加。因此,激活的PRP被认为通过延长生长期的长度和防止细胞凋亡和进入退行期而影响头发的循环[18]。

3.3 激光治疗

目前,低强度激光治疗(low-level laser therapy,LLLT)已被批准作为一种新的治疗AGA的方法。然而,LLLT如何在体内促进毛发生长尚未阐明。许多已发表的研究表明,LLLT在创伤愈合、神经病理性疼痛、抗炎、关节康复、甚至耳鸣等临床应用中都是有效的。LLLT可促进伤口修复,促进成纤维细胞迁移、胶原沉积和新生血管形成。到目前为止,已有2个离体、8个动物和12个已发表的临床研究对LLLT的影响进行了评估,特别是在红蓝光谱上评估了LLLT对脱发的影响[19]。在13个临床研究中,11个研究了LLLT装置(梳子、头盔和帽子)对男性和女性AGA的疗效,2个研究了斑秃。然而,LLLT如何促进毛发生长和治疗脱发的机制尚不清楚。有人认为,LLLT通过增加线粒体呼吸和细胞能量,以三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮(NO)的形式刺激毛囊生长,延长生长期,改善微血管循环,减轻炎症反应,进而促进毛发生长[20]。

4 结语

AGA的发病机制研究目前主要集中在雄激素、基因作用及分子机制等方面,但分子机制的研究是一个热点。目前对于AGA的治疗主要包括局部外用药、口服药物、激光治疗及毛发移植等,但都存在疗程长,病人依从性差等问题,而PRP治疗脱发副作用似乎是最小的,今后可能在改善AGA的症状方面具有重要的应用前景。因此,分子机制的研究以及PRP对于今后开发更为理想的AGA治疗策略具有十分重要的意义。