瞬时弹性成像技术在肝硬化及其并发症中的应用

刘林祥， 聂 源， 朱 萱

南昌大学第一附属医院 消化内科， 江西省消化疾病研究所， 南昌 330006

肝硬化是各种慢性肝病进展的共同结果[1]。2004年后十年里，乙型肝炎的年发病率排第二，同时丙型肝炎年发病率增速最快[2]，我国肝炎相关肝硬化的防治仍然形势严峻。肝硬化并发症的病理生理基础主要是门静脉高压和肝功能紊乱[3]，肝硬度程度与门静脉高压存在良好的相关性，门静脉高压对于慢性肝病的自然史有负面影响[4-5]，因此用肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)预测肝硬化并发症发生成为可能。瞬时弹性检测以其无创性、简便性、早期诊断等优点日益成为研究热点，本文就瞬时弹性成像技术(transient elastography，TE)在肝硬化及其并发症的应用进展综述如下。

1 瞬时弹性成像技术(TE)

TE可以通过检测LSM来判断肝纤维化状态。TE以超声为基础，通过LSM对慢性肝病患者作出肝纤维化的分期诊断[6]。目前世界范围内广泛使用的是Echosens公司研制的测定肝脏组织弹性的瞬时弹性成像系统(FibroScan)。在我国的FibroTouch较FibroScan有了改进：测量点远离血管、肝囊肿、肝结节等可能干扰检测成功率和准确性的部位，同时FibroTouch和FibroScan对慢性肝病患者的肝纤维化程度的诊断效能相当[7]，检测结果受肝酶和胆红素水平升高、高BMI、肝外胆汁淤积、肝静脉淤血、酒精摄入过量和进食影响[8]。

2 TE与肝硬化诊断

TE作为一种非侵入性检查，可以有效地评估肝纤维化的病理阶段。在一项Meta分析[9]中，TE对诊断Metavir F=4、F=3、F=2、F=1的总敏感度、总特异度和平均最佳截断值分别为0.83、0.89、(15±4.1)kPa,0.82、0.86、(10.2±1.9)kPa，0.79、0.78、(7.3±1.4)kPa,0.7、0.83、(6.5±1.1)kPa；研究认为TE对发现肝硬化有着良好的特异度和敏感度。在使用LSM诊断肝硬化及判断疾病进展时，应考虑到所致肝硬化的不同病因、临床分期、不同的人群特征及合并其他疾病情况综合判断。

不同病因所致肝硬化的肝硬度界值也有所不同[10]，HCV感染所致显著肝纤维化(F2期)的LSM界值为8.8 kPa，HCV合并HIV的 LSM界值为7.2 kPa，HBV的LSM界值为7.0 kPa,非酒精性脂肪性肝病的LSM界值为6.6 kPa,非酒精性脂肪性肝炎的LSM界值为8.7 kPa,原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎的LSM界值为7.3 kPa, 原因可能与病因影响肝细胞坏死或肝纤维化的程度、炎症反应、肝脂肪变性程度和胆汁淤积的程度有关。

3 TE与肝硬化并发症

3.1 TE与肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血 食管静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压死亡的主要原因，首次出血的年发生率为5%～15%，1年后的再出血率为60%～80%[3]。在早期的一项研究[11]中发现，在肝硬化患者中，LSM与食管静脉曲张存在正相关(P=0.002)，但未发现LSM与食管静脉曲张程度之间存在相关性。一项Meta分析[12]显示TE预测食管静脉曲张发生的灵敏度为85%、特异度为64%、ROC曲线下面积为0.817，但该研究认为TE在单独使用时，不能可靠地诊断或排除任何严重程度的或需要治疗的食管静脉曲张。在近期一项是否需要用TE来评估高危食管静脉曲张的研究[13]中，研究者发现与TE相比，PLT计数在预测大型食管静脉曲张方面具有更好的性能(ROC曲线下面积：PLT vs LSM=0.77 vs 0.61，P=0.013 2)。

Baveno Ⅵ标准提出[14]LSM<20 kPa和PLT>150×109/L的代偿性肝硬化患者可避免内镜检查，因为患者发生高风险静脉曲张的可能性较低。在一项纳入433例患者的研究[15]中，评估了LSM<25 kPa/PLT>125×109/L、LSM<25 kPa/PLT>110×109/L(扩大的Baveno Ⅵ标准)和PLT>150×109/L或MELD=6相对于Baveno Ⅵ标准的准确性，研究结果指出扩大的Baveno Ⅵ和LSM<25 kPa/PLT>125×109/L标准都是准确的，但前者更具优势，但PLT>150×109/L或MELD=6准确性不足。

TE预测不同病因食管静脉曲张的LSM界值也不相同。有研究[16]指出，酒精性肝硬化患者发生门静脉高压相关并发症的概率大。在一项纳入15项研究、2697例患者的Meta分析[17]中，回归分析和亚组分析表明，不同的病因可能是潜在异质性来源，病毒性肝硬化患者诊断截断值相对酒精性肝硬化患者较低。因此应用TE预测不同病因所致食管静脉曲张破裂出血时的LSM界值，有待于不同病因所致事件的大样本研究和高质量的Meta分析。

3.2 TE与门静脉高压 肝硬化失代偿期患者肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)>10 mm Hg时，相应的临床并发症会增加[18-19]。失代偿期肝硬化患者的HVPG与LSM之间有很好的相关性(r=0.55～0.86)[20]。在一项纳入100例肝病患者的前瞻性研究[21]中，研究者发现在41例出现并发症的患者中，有18例患者的并发症与门静脉高压相关，LSM<21.1 kPa的患者在两年的随访中没有发生腹水，建议把筛查门静脉高压并发症的最低LSM定为21.3 kPa。但考虑此研究中有6例患者测量LSM时有急性肝炎，且该研究样本量不够大，在结果外推时需要谨慎。LSM可以区分临床显著门静脉高压患者，其ROC曲线下面积范围为0.82～0.94[20]。在一项共纳入118例患者的研究[22]中，FibroScan与组织学和HVPG相关性良好，预测HVPG>10 mm Hg的特异度为94%，阴性预测值为84%。不过此项研究纳入的大多为酒精性肝硬化患者，其外推性仍需要进一步验证。由于TE判定的是肝纤维化，这仅与肝内阻力相关的门静脉高压相关，而不能解释与高动力内脏循环和门静脉血流相关的并发症，因此LSM可能不能像HVPG那样完全捕捉肝硬化失代偿风险。

3.3 TE与肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征、感染等 在第一项前瞻性评估LSM预测肝硬化临床并发症方面的研究[21]中，观察肝肾综合征、肝性脑病、肝细胞癌(HCC)和脓毒症等并发症，发现LSM和HVPG对这些并发症的预测能力无显著差异，ROC曲线下面积分别为0.837和0.815。在一项纳入128例慢性乙型肝炎患者的研究[23]中，探究TE是否可以预测肝病相关事件，研究发现在中位随访期为27.8个月中，发生肝病相关事件19例，其中肝性脑病2例，随访期内自发性腹膜炎和肝肾综合征均未发生。当使用LSM=19 kPa时，敏感度为61.1%，特异度为86.2%。在另外一项纳入2052例肝病患者的大样本研究[24]中，315例患者诊断为肝硬化，在中位随访时间为15.6个月中，87例患者(4.2%)死亡或出现肝脏并发症，其中肝性脑病11例 (0.5%)，黄疸6例 (0.3%)，肝肾综合征3例 (0.2%)，自发性细菌性腹膜炎1例 (0.05%)。研究者发现，LSM<20 kPa可有效排除并发症，此时特异度93%，阴性预测值97%，并且发现糖尿病和凝血功能障碍是独立危险因素。上述研究除纳入患者病因不同外，还存在样本量及疾病分期等差异，故难以确定某个并发症特定的LSM。

3.4 TE与HCC HCC的发病率位居全球恶性肿瘤第五位并且现已成为全球癌症死亡的第二大主要原因[25]，其起病隐匿，且由于肝活检、AFP受其自身局限性限制，早期诊断困难。目前对于TE诊断HCC的理想LSM界值尚有争议。一项Meta分析[26]指出，LSM与随后发生HCC的风险之间存在显著相关性，每单位LSM的增加，可使HCC发生风险高11%。在一项共招募了435例患者，包括106例HCC和329例慢性肝炎的研究[27]中，研究者认为LSM可确定慢性肝炎患者中存在HCC的危险人群，并以24 kPa为临界值。我国学者[28]研究发现，LSM诊断HCC的最佳临界值为16.95 kPa，灵敏度为80.4%，特异度为80.7%。

TE在口服抗病毒药物人群中预测HCC也有一定的价值。在一项纳入398例丙型肝炎患者的研究[29]中，前4年HCC的年发生率为1.5%。经直接作用抗病毒药物治疗后，HCC患者的LSM有下降趋势，但明显高于无HCC的肝硬化患者。经过多变量分析，发现丙型肝炎患者基线的LSM、AFP水平和经过持续病毒应答24周后的LSM是HCC发生的重要独立预测因子。类似的研究结论同样在乙型肝炎患者人群得到验证[30]。综上，TE预测HCC价值肯定，可以联用血清学指标或影像学检查综合判定。

4 TE与肝病相关的临床结局

近年来，有部分研究[31-32]通过TE检测LSM值，从而来判断疾病的进展及患者预后、评估患者发生肝硬化并发症的可能性、预测死亡的风险。最近，一项纳入了62项队列研究的Meta分析[33]指出，基线LSM增加1 kPa，合并肝癌的相对危险度为1.08(1.05～1.11)，全因死亡率为1.08(1.06～1.11)，与肝脏相关的死亡率为1.11(1.05～1.17)，失代偿发生为1.08(1.06～1.10)，肝病相关事件为1.07(1.04～1.09)。同时，Meta分析的非线性剂量-反应分析表明，随着基线LSM的增加，相应的临床事件的风险从显著增加变为稳定增加或轻微减少。在一项共招募了780例社区患者的研究[34]中，在中位随访期为15.2个月期间，9.3%LSM≥12.5 kPa的患者发生了肝脏相关事件，LSM≥24 kPa对肝脏相关事件的预测力最高(风险比为152，P<0.001)。提示TE所测得的LSM对于肝病相关的结局有着良好的预测性能。

5 TE的成本效益分析

一项技术是否能在临床实践中广泛运用，除了其预测的可靠性还需要有成本效益的可接受性。研究[35]指出，得益于TE可以更早地识别患者，在初级保健中使用TE筛查肝纤维化，对欧洲和亚洲人群来说是一种具有成本效益的干预措施，甚至可能节省成本。我国香港的一项研究[36]得出相似的结论，肝硬化患者尽可能的首先测量肝脾硬度，这在监测食管胃底静脉出血方面可以节省多达一半以上的内镜检查。在一项对TE的成本效益系统评价[37]中发现，TE是肝活检和其他非侵入性诊断方法的一种经济上有吸引力的替代方法，特别是对于肝纤维化程度较高的患者。

6 结语

运用无创手段评估肝硬化及其并发症是未来学科发展的趋势，TE以其优越的预测性能，无创的方式及简便快捷的特点，在临床上运用广泛。同时，国产的FibroTouch在检测肝脾硬度值方面和进口的FibroScan性能类似，它们均可在一定程度上减少内镜检查、HVPG、实验室检查和肝组织活检，可以动态观察疾病的发生发展。但是目前大多数的无创诊断手段包括TE尚不能代替肝活检这一金标准，TE值受多种因素影响，并且在不同的研究中，LSM的临界值存在一定差异。如何制订一个准确的临界值，矫正诸多混杂因素有待于更大样本量的研究和进一步前瞻性的研究。