《2019年国际共识声明： 远端胆管狭窄的内镜管理》解读

朱 亮， 陈幼祥

南昌大学第一附属医院 消化内科， 南昌 330006

远端胆管狭窄(distal biliary strictures, DBS)是临床较为常见的胆管病变，病因可为良性疾病，也可为恶性疾病。尽管目前DBS主要采用消化内镜技术处理，但仍对其缺乏全面认识，在诊断(包括影像学和病理学)以及治疗(包括适应证、操作方法选择以及预后)等方面尚有未解决的问题。基于此，近日亚洲胰胆疾病介入治疗专家小组通过文献回顾以及国际专家讨论发布了《远端胆管狭窄内镜管理的国际共识意见》[1]。笔者对共识意见中的一些重点内容进行梳理及解读，以期为临床实践提供参考。

1 共识制订方法

本共识意见由亚洲胆胰疾病介入治疗专家小组拟定。专家小组通过搜索Medline、Cochrane library 以及 Embase等数据库，拟定临床问题，网络讨论修改，面对面会议进一步讨论和修订，所有与会专家投票表决通过了若干项共识推荐意见。将所有推荐意见按照参考文献[2]的方法进行证据水平、推荐力度划分高(A)、中(B)、低(C)、极低(D)证据水平，推荐强度分为强推荐和弱推荐，个别意见因证据不足或仍存在争议，未给出推荐强度。

2 DBS的定义

目前，关于DBS的文献报道较多，对其解剖学定义也各有不同。本共识意见将DBS定义为肝外胆管远端1/2的狭窄。

3 共识意见解读

3.1 诊断 DBS的诊断依赖于胆管狭窄的病因、患者的临床特征、肝脏生化指标和(或)断层成像(如CT、MRI)(证据水平D，强推荐)。首先应详细采集病史并仔细行体格检查，如既往有恶性疾病病史，出现无痛性黄疸伴有Courvoisier征以及相应的肝酶受损，则提示恶性胆管狭窄可能。CA19-9有助于胰腺癌和胆管癌的诊断，但敏感度低，也存在假阳性可能。IgG4水平升高有助于诊断自身免疫性胰腺炎所致DBS。共识推荐行侵入性手术之前应采用增强CT或MRI对DBS患者进行初步评估。增强CT或MRI有助于对肿块的检测、定性并确定恶性病变是否可手术切除(证据水平A，强推荐)。有关获取组织病理的最佳方法，共识意见推荐在需要胆道引流的情况下，应尝试在经内镜逆行胆胰管造影术(ERCP)引导下获取组织病理；当影像学检查发现肿块或ERCP引导下获取组织病理失败时，首选超声内镜引导下细针穿刺吸引活检术(EUS-FNA)(证据水平A，强推荐)。如患者需要行胆道引流，可考虑在ERCP操作过程中进行组织病理学诊断。ERCP引导下组织病理获取的常规方法包括细胞刷检和经乳头胆管内活检。荟萃分析[3]显示，两者诊断的特异度较好，均可达99%以上，但敏感度低，均未超过50%。胆管狭窄的病因也可能影响诊断率。内源性狭窄和外源性狭窄ERCP引导下组织取样的准确度分别为81.8%和67.8%，两者有统计学差异[4]。由于大多数DBS可导致阻塞性黄疸或者胆管炎，因此，需要经乳头胆道引流缓解症状。共识意见推荐在ERCP操作过程中行经乳头胆管活检，后置入胆管支架引流，而当该法不能诊断或者不需要早期胆道引流时，推荐使用EUS-FNA进行病理诊断，尤其合并肿块时。EUS-FNA相较于CT或MRI对胰腺肿块诊断的敏感度和特异度均更高。研究[5]报告显示，ERCP放置胆管支架后并不会影响EUS-FNA的诊断率。值得一提的是，EUS和ERCP可在一次操作中完成，在EUS-FNA提供高敏感度的组织病理学诊断的同时，可立即行ERCP实现胆道引流。随着内镜技术的发展，目前对DBS有更为先进的内镜检查技术。共识意见推荐使用经口胆道镜 (per-oral cholangioscopy,POCS)和胆管腔内超声检查(intraductal ultrasonography,IDUS)可能有助于DBS的定性(证据水平C，弱推荐)。有研究[6]显示，POCS引导下活检敏感度和准确度均较细胞刷检和常规活检钳活检显著升高。共识意见推荐在考虑POCS之前应优先行EUS-FNA，因为后者在胰腺肿块所致外源性狭窄中有更好的诊断率。IDUS的优势在于对胆管狭窄定性的同时可观察胆管周围淋巴结，有利于疾病的分期并探讨能否行外科手术治疗。然而，有关IDUS和POCS的大多数研究所涉及的胆管狭窄都同时包含肝门部和远端胆管，因而无法具体评估它们在DBS中的作用。据报道[7]，基于探针的共聚焦激光内镜检查可在ERCP操作中提供体内成像，可用于诊断不明原因的胆管狭窄，但由于研究人员之间无法达成共识以及成本昂贵，其在临床实践中的作用仍未确定。

3.2 内镜引流 并非所有的DBS患者都需要胆道引流。对于自身免疫性胰腺炎或淋巴瘤所致黄疸患者，通过药物治疗有希望完全缓解，则可能不需要胆道引流。胆道引流有多种方式可供选择：手术旁路、经皮经肝胆道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)、ERCP经乳头路径或EUS引导下的胆道引流(EUS-guided biliary drainage, EUS-BD)。一般认为内镜下胆道引流侵入性较小，患者生存质量高，且无液体或电解质丢失。共识意见推荐对胆管炎或胆道梗阻的患者采用内镜下胆道引流(证据水平A，强推荐)。当有胆道引流指征时，ERCP支架置入术是首选方案，其适应证在良性和恶性病因之间有所不同：对于良性胆管狭窄(benign biliary stricture, BBS)，如胆管术后瘢痕狭窄以及慢性胰腺炎合并胆管狭窄，ERCP置入胆管支架有利于缓解胆汁淤积并可扩张狭窄段。而对于手术无法切除的恶性胆管狭窄(malignant biliary stricture, MBS)患者，内镜胆道支架置入术的作用主要是缓解胆道梗阻，属于姑息性治疗。因此，共识意见推荐内镜下支架置入术是良性胆管狭窄的主要治疗方法，而对于手术无法切除的恶性胆管狭窄，内镜下支架置入是首选治疗方法(证据水平A，强推荐)。然而，ERCP操作中有10%存在胆管插管困难，其ERCP相关并发症的风险也更高[8]。此外，如存在十二指肠梗阻或者手术后解剖结构改变，则ERCP在技术上可能不具备可行性，长期以来对于这部分患者PTBD一直是备选的非内镜引流方法，但其创伤较大，存在胆汁和电解质丢失、穿刺部位疼痛等缺点，而EUS-BD则克服了上述的缺点，是一种侵入性较小的治疗方法。因此，共识意见推荐ERCP经乳头支架置入术是胆道引流的主要手段，当无法行ERCP时，EUS-BD是一种备选方案(证据水平A，强推荐)。需注意的是，EUS-BD可能出现胆漏和支架移位等不良事件，需由经验丰富的内镜医师完成。当EUS-BD技术不成熟时，建议仍将PTBD作为ERCP失败后的标准治疗。共识意见推荐当技术条件允许时，在以下情况下可选择EUS-BD进行胆道引流：(1)ERCP失败；(2)手术后解剖结构改变；(3)胆管插管困难(证据水平B，强推荐)。

3.3 BBS的处理 目前，内镜治疗被认为是BBS的一线治疗方案，其与手术和经皮路径相比更安全，疗效更好，且侵入性更小。研究[9]显示，仅球囊扩张或者放置单根塑料支架不足以治疗BBS，置入多根塑料支架是标准治疗方法。最近研究[10]表明，单根全覆膜自膨胀式金属支架(self-expandable metallic stents, SEMS)治疗BBS与置入多根塑料支架相比成功率相似，但操作次数少，操作时间短。需注意的是，治疗结束后应按计划移除全覆膜SEMS(一般为4～6个月)，以防止覆膜的降解以及增生性组织向内生长造成支架堵塞。综上所述，共识意见推荐治疗BBS患者可选择多根塑料支架或单根全覆膜SEMS(证据水平A，强推荐)。

相较于塑料支架，SEMS口径更大且一般来说通畅期更长。在BBS中，覆膜SEMS优于非覆膜SEMS，因为覆膜SEMS在胆管狭窄解除后可移除。然而，支架移位是覆膜SEMS的短板，共识意见推荐使用部分覆膜SEMS或具有特殊防移位设计的全覆盖SEMS以降低移位风险(证据水平C，弱推荐)。

3.4 MBS的处理 有研究[11]表明，对于胰腺癌所致MBS拟行早期手术的患者行术前胆道引流，围手术期并发症增加。而当计划行新辅助化疗或预计手术会延期时，患者合并胆管炎的风险增加，应行内镜下胆管支架置入。关于选择支架的种类，在手术延期或行新辅助化疗的MBS患者置入塑料支架可能过早出现堵塞，而全覆膜SEMS较塑料支架拥有更长的支架通畅期，围手术期不良事件发生率更低，干预次数更少，成本-效益也更高[12-13]。因此，共识意见不建议外科手术前常规行胆道引流，胆道引流仅适用于存在胆管炎、计划进行新辅助化疗或预计手术会延期的患者(证据水平A，强推荐)。对于术前需要内镜胆道引流或者手术无法切除的MBS患者，单根SEMS优于单根塑料支架(证据水平A，强推荐)。SEMS可分为覆膜SEMS和非覆膜SEMS，目前的随机对照临床试验(RCT)对于两者有效性和安全性的分析结果仍有争论，但针对胰腺癌所致MBS，有多项RCTs[14-16]结果一致显示，覆膜SEMS较非覆膜SEMS通畅期更长，而两者不良事件发生率相当。因此，共识意见认为对于手术无法切除的胰腺癌患者，覆膜SEMS可能优于非覆膜SEMS(证据水平B，强推荐)。

有关化疗对胆管支架预后影响的数据有限。从理论上讲，化疗引起的中性粒细胞减少可导致细菌过度生长并继发胆管炎，化疗还可能导致肿瘤缩小，胆道狭窄部分缓解，从而导致支架移位。有研究[17]表明，对手术无法切除的胰腺癌患者，吉西他滨化疗并不增加SEMS支架堵塞等相关并发症的发生率，但支架移位率升高。因此，共识意见认为化疗似乎不会增加胆管支架堵塞的风险，但可能会增加支架移位的风险(证据水平C，无推荐)。

据报道[18]，进展期胰腺癌大约30%合并MBS和胃流出道梗阻(gastric outlet obstruction, GOO)，即胆管和十二指肠双狭窄。对于这部分患者以往多采用双旁路手术，但手术创伤极大，而内镜干预侵入性小，且同样能够有效缓解梗阻。内镜治疗步骤大致为：首先在导丝引导下置入十二指肠支架，待支架充分扩张狭窄段使得十二指肠镜可顺利通过后再行胆管支架置入术，但在十二指肠支架存在的情况下行ERCP胆管支架置入在技术上存在难度。目前越来越多的证据[19-20]显示，EUS-BD是合并MBS和GOO患者的备选治疗方案。因此，共识意见推荐内镜下胆管和十二指肠双金属支架置入术是外科手术无法切除的胆管和十二指肠双狭窄患者的治疗选择，而对于十二指肠已经留置支架的患者，EUS-BD是一种有前景的治疗方式(证据水平C，弱推荐)。

随着技术的不断发展，近年来出现了多种针对MBS的新型内镜辅助治疗方法。共识意见推荐胆管内光动力疗法(intra-ductal photodynamic therapy, PDT)、射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)以及药物洗脱胆管支架(drug eluting biliary stent, DEBS)可作为MBS的内镜辅助治疗方法(3种辅助治疗的证据水平分别为B、C、D，均为弱推荐)。PDT主要用于胆管癌患者，主要步骤是首先采用对肿瘤组织具有亲和力的光敏剂，然后用特定波长的光进行胆管内肿瘤选择性照射，光与光敏剂之间的相互作用可形成氧自由基，进而导致肿瘤细胞死亡。据报道[21-22]，PDT可延长支架通畅期，提高患者生活质量和生存期，主要缺点是10%患者可能发生全身光敏反应。胆管内RFA主要用于支架置入前对肿瘤的局部消融，可提高置入支架的通畅性，而患者生存期与PDT治疗类似，但成本-效益更好，且不良反应少，避免了患者的全身光敏反应，也有报道[23-24]，RFA也可改善组织向内生长或过度生长所致的支架堵塞。药物洗脱支架通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入病变部位后，药物从聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放而发挥生物学效应，其已广泛应用于冠状动脉疾病。近年来越来越多的研究将非血管性载药支架应用于胆道恶性梗阻的治疗中，支架表面的抗肿瘤药物通过单纯扩散至胆管黏膜及黏膜下层, 使肿瘤微环境药物浓度达到最大, 降低非肿瘤区域的药物毒性。同时, 通过支架表面的抗肿瘤药物抑制肿瘤细胞增殖、黏膜增生, 降低肿瘤向内生长的风险, 增加支架通畅率[25]。目前，对DEBS研究最广泛的是紫杉醇洗脱支架，其已在细胞和动物实验[26-27]中证实安全有效。然而，有关紫杉醇洗脱支架的临床研究非常有限。有研究[28]证实，紫杉醇载药覆膜支架可安全应用于人体，但与普通覆膜支架相比，支架的通畅时间和患者生存时间均无明显差异。近期亦有研究[29]证实，索拉非尼洗脱支架具有抑制胆管癌细胞增殖、侵袭及血管生成的作用。

3.5 支架置入相关不良事件和随访 内镜下支架置入的不良事件包括胰腺炎、胆囊炎、非阻塞性胆管炎、出血、溃疡、穿孔及支架堵塞或移位等。支架堵塞可能与肿瘤因素相关(如肿瘤内生长、过度生长)，也可能与非肿瘤因素(如胆泥、黏膜增生、食物继发感染、胆道扭曲等)有关，这些因素均可使支架失效，进而导致胆管炎，患者出现发热、腹痛、黄疸，即Chacot三联征，甚至发展成休克、中枢神经抑制等Reynolds五联征，危及生命。这种支架置入后出现黄疸和(或)胆管炎复发称为复发性胆道梗阻(recurrent biliary obstruction, RBO)。预防和发现早期RBO，并及时行医疗干预至关重要。有关支架置入后的内镜干预共识意见提出了两个方案，即按计划内镜干预和按需内镜干预。所有的BBS患者均可按计划更换或移除支架。对于已置入塑料支架的MBS患者，如无法进行密切的临床随访和(或)预期寿命大于3个月，也可考虑按计划更换支架。按需内镜干预是置入SEMS的MBS患者随访的首选策略。已置入塑料支架的MBS患者如果能进行密切的临床随访和(或)患者的预期寿命少于3个月，也可以考虑按需更换支架。按需内镜干预的前提是临床的密切随访，包括门诊就诊、详细的体格检查以及肝功能和影像学检查(如腹部平片可评估支架位置以及胆道是否积气，如不存在胆道积气，则提示可能存在支架堵塞)。需要强调的是，如无法做到临床随访或患者不了解胆管炎的临床表现且复诊不及时，则不建议采用按需内镜干预，因为干预不及时会导致严重的后果。因此，共识意见推荐对于BBS患者，推荐按计划更换或移除支架(证据水平C，弱推荐)。对于已置入SEMS的MBS患者，可按需进行内镜干预(证据水平C，弱推荐)；对于置入塑料支架的MBS患者，可按计划或按需进行内镜干预(证据水平C，弱推荐)。如留置胆管支架的患者发生胆管炎的表现则可能提示RBO，需及时进行内镜干预(证据水平C，强推荐)。

胆管支架置入后如患者出现腹痛，应注意排除支架相关的延迟并发症，包括支架堵塞、移位，也可合并胆道梗阻、急性胰腺炎、消化道穿孔等。共识意见推荐留置胆管支架的患者出现无法解释的腹痛应考虑采用CT评估病情(证据水平C，弱推荐)。CT能够准确定位胆管支架，确定是否存在胆管扩张，同时检测胆道积气(如无胆道积气提示支架堵塞可能)以及腹腔或腹膜后游离气体(提示消化道穿孔可能)的敏感度高。增强CT可以更好地确定支架与周围器官和血管的位置关系，并可显示除了支架失效以外引起腹痛的其他病因(如血管栓塞所致的肠系膜缺血)。相比于CT，腹部平片敏感度太低，并且无法检测到腹膜后穿孔，因此不推荐。如果常规的影像检查未确定腹痛的病因，则需要考虑支架相关的黏膜溃疡可能，应行内镜检查。

当出现RBO以及支架堵塞、移位等相关并发症时，应该尽快移除或更换支架(证据水平C，强推荐)。移除SEMS，特别是非覆膜SEMS在技术上可能很困难。当非覆膜SEMS因肿瘤内生长发生堵塞时，建议在其腔内置入覆膜SEMS(支架内套支架技术)。对于完全堵塞的覆膜SEMS，最好的处理方式就是将其移除并置入新的覆膜SEMS，不建议采用支架内套支架技术或者用球囊清理。如前述，全覆膜SEMS是BBS的治疗选择之一，而非覆膜SEMS可能因胆管壁组织过度增生穿过支架网孔导致支架堵塞，非覆膜SEMS置入一周后就可能很难移除，因此，BBS的治疗不推荐使用非覆膜SEMS。共识意见建议如在BBS患者体内误置非覆膜SEMS，应考虑尽快内镜下移除(证据水平C，强推荐)。如无法移除可考虑采用在非覆膜SEMS中套全覆膜SEMS的方法避免非覆膜SEMS短期内出现堵塞。

4 总结和展望

随着内镜技术的不断发展，目前内镜治疗已成为BBS的一线治疗方法以及MBS的主要姑息性治疗方案。较传统的手术治疗，通过消化内镜置入胆管支架治疗DBS具有创伤小、患者恢复快、可反复进行的优点。更值得一提的是，在DBS治疗前可通过内镜下刷检、活检、POCS以及IDUS等内镜诊断技术明确DBS的性质，为之后治疗方案的选择提供宝贵的病理学依据。但目前，DBS仍存在一些问题有待进一步明确，如大多数研究POCS和IDUS在胆管狭窄中的应用都同时包含肝门部和远端胆管，POCS和IDUS在DBS诊断中的具体作用如何？在手术无法切除的MBS中，覆膜SEMS和非覆膜SEMS相比较，有效性、安全性、成本-效应比如何？如何开发新型的覆膜SEMS以降低其移位和堵塞的风险？对比传统的内镜治疗，新型内镜辅助治疗方法对DBS治疗有效性和安全性如何？这些问题都需要今后更多的RCT研究进一步探讨。