川崎病合并G6PD缺乏症1例并文献复习

施惠宣，陈国兵，陈先睿

(厦门大学附属第一医院 儿科，厦门市儿科重点实验室，厦门大学医学院儿童医学研究所，福建 厦门 361003)

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种系统性血管炎，主要影响5岁以下的儿童。最严重的并发症是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤，是儿童后天性心脏病的主要病因之一。根据美国心脏协会发布的2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理—美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》中的治疗方案为静脉注射免疫球蛋白(IVIG-，单剂2 g/kg，10～12 h 持续静脉输入)及早期大剂量阿司匹林，在热退48～72 h或病程14 d后改为小剂量3～5 mg/(kg·d)，使用6～8周且冠状动脉恢复正常后停用[1]。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency)指的是红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD)活性降低和(或)酶性质改变导致以溶血为主要表现的疾病，为X性连锁隐性或不完全显性遗传性疾病。G6PD缺乏症，是一种最为常见的酶缺陷症，我国是高发区，男性发病率明显高于女性，呈“南高北低”的趋势，主要分布于长江流域以南省市，以广东、广西、贵州、海南、云南等地区为高发区，福建地区G6PD缺乏症的发病率在1%左右[2-3]。据报道阿司匹林可能使G6PD缺乏患者出现溶血。我们报告了1例患有KD的G6PD缺陷患儿，并回顾了关于KD、阿司匹林和G6PD缺乏症的文献。

1 临床资料

患儿，男，4岁，以“发热5天，皮肤黄染伴皮疹2天”于 2019-06-08 入院。患儿于入院前5天出现反复发热，热峰39.5 ℃，予口服复方锌布颗粒后体温可降至正常，但易反复，间隔4 h发热，伴流清涕，口服予“头孢”2次，发热无缓解。3天前就诊我院急诊，予头孢曲松静脉滴注抗感染，发热较前加重，热峰40.2 ℃。2天前腰部及臀部出现红色风团样皮疹，渐及后背及颜面部，伴瘙痒，予地氯雷他定口服1次；同时出现皮肤黄染，排浓茶色尿，偶诉双足痛、程度不剧，仍有反复高热，热峰39～40 ℃，门诊拟“溶血性黄疸”收入院。既往史：生后新生儿疾病筛查提示“G6PD缺乏症”。个人史及家族史无特殊。入院体格检查：发育正常，营养中等，意识清楚，精神尚可；全身皮肤、黏膜黄染，腰背部可见成片红色风团样皮疹，表面可见搔抓痕迹，压之褪色。左侧颈部可及约4 cm×3 cm淋巴结，质软，无压痛，余浅表淋巴结未触及肿大，无口唇皲裂，无草莓舌，心、肺无特殊；腹平软，无反跳痛，未触及包块， 肝、脾肋下未触及肿大，肠鸣音4次/min。入院后实验室检查：血常规白细胞计数(WBC)26.34×109/L， 中性粒细胞(N)88.5%，淋巴细胞(L)5.7%；血红蛋白(Hb)117 g/L，血小板 计数(Plt)450×109/L，C反应蛋白(CRP)96.16 mg/L；生化全套提示： 天门冬氨酸转氨酶 (AST)115 U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)204 U/L， 肌酐(CRE)38 μmol/L，总胆红素(TBIL)152.8 μmol/L, 间接胆红素(NBIL)56.9 μmol/L，直接胆红素(DBIL)95.9 μmol/L，白蛋白(ALB)30.9 g/L；高铁血红蛋白还原试验(G6PD活性)113 U/L；尿常规提示尿胆红素3+；2019-06-12心脏彩色超声报告：左冠状动脉增宽，主干内径3.06 mm(Z值=+2.33)，左前降支内径3.6 mm(Z值=+5.44)，右冠状动脉增宽，主干内径2.6 mm(Z值=+1.76)，二三尖瓣微量反流，左心室整体收缩功能正常。心脏彩色超声报告(2019-06-20)：左冠状动脉增宽，内径2.86 mm(LCA/AO=0.19)，左前降支内径3.48 mm(LAD/AO=0.23)右冠状动脉增宽，内径2.72 mm(RCA/AO=0.18)，左心室整体收缩功能正常。心脏彩色超声报告(2019-07-25)：左右冠状动脉未见增宽。诊断：①KD(并中型冠状动脉瘤形成)； ②G6PD缺乏症； ③肺炎； ④肝功能异常；入院后考虑患儿有溶血表现，予水化、碱化尿液，甲强龙静脉滴注抗炎(2 mg/kg，2019-06-07—2019-06-17)，予头孢曲松静脉滴注抗感染，保肝等处理。结合患儿反复高热大于5日，有皮疹、颈部淋巴结肿大、结膜充血、口唇皲裂、草莓舌、肢端稍硬肿，心脏彩色超声提示冠状动脉扩张，符合川崎病诊断，予丙种球蛋白(2 g/kg)输注(2019-06-11)，考虑患儿有G6PD酶缺乏症且出现溶血表现，早期未予大剂量阿司匹林口服，予肝素钠[100 IU/(kg·d)，分2次]抗凝，予氯吡格雷口服抗凝(2019-06-12)，患儿出现皮疹加重，考虑氯吡格雷过敏，予停用后皮疹好转，加用双密达莫抗血小板聚集(2019-06-17——2019-07-25)，患儿体温正常，无溶血表现，加用小剂量阿司匹林(5 mg/kg·d)口服(2019-06-20—2019-07-25)，无溶血表现，出院后随访无发热、无皮疹等不适症状，无溶血表现，随访血常规、C反应蛋白、血沉正常，随访心脏彩色超声提示冠状动脉无扩张表现，停用阿司匹林。

2 讨 论

阿司匹林已被用于治疗KD多年，具有重要的抗炎作用(高剂量)和抗血小板(低剂量)活性。在急性期，大剂量阿司匹林和IVIG-具有附加的抗炎作用，然而有研究[4]发现大剂量阿司匹林可缩短热程，对IVIG-治疗的反应率及冠状动脉病变发生率无影响。 Meta分析[5]发现应用小剂量阿司匹林及大剂量阿司匹林在冠状动脉病变发生率、缩短发热时间及住院时间上无统计学差异。目前尚无证据推荐急性KD患者的阿司匹林的何种治疗剂量获益更多，但对于一些特殊患者在接受大剂量阿司匹林治疗后可能引起严重并发症时，应避免使用，例如感染水痘病毒或流感后患儿，使用大剂量阿司匹林有并发Reye综合征风险。本例患者为G6PD缺乏症，大剂量阿司匹林使用可能引起溶血，在急性期未予大剂量阿司匹林抗炎治疗，予2 g/kg的IVIG-静脉滴注治疗。由于KD在早期即出现高凝状态，急性期开始服用抗血小板聚集药物[6]。抗血小板药物是冠状动脉瘤患者的标准治疗[1]。对于小型冠状动脉瘤，阿司匹林可达到预防血栓形成的效果；对于中型冠状动脉瘤，有研究提出，阿司匹林可与噻吩吡啶类(如氯吡格雷)联合，以拮抗二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板活化；对巨大冠状动脉瘤者，应给予抗血小板联合抗凝治疗。关于抗血小板治疗对儿科患者的疗效和安全性的数据非常少，目前缺乏前瞻性研究结果来指导临床医生选择最佳方案[7]。阿司匹林和氯吡格雷是成人抗血小板聚集的常用药物，而氯吡格雷在儿童用药的有效性和安全性尚未确定，且起效较慢，为非活性前体，需经肝微粒体酶细胞色素P450代谢为活性形式，细胞色素P450的多态性使氯吡格雷存在明显个体间疗效差异，部分患者存在氯吡格雷抵抗，疗效降低或无，部分患者对氯吡格雷存在过敏情况，且费用相对阿司匹林较高。双嘧达莫具有扩血管和抗血小板作用，常与阿司匹林联用[8]。本例患者早期即发现合并中型冠状动脉瘤，口服氯吡格雷后出现过敏情况，予双嘧达莫联合小剂量肝素抗凝治疗，体温稳定后加用小剂量阿司匹林口服预防血栓，定期随访心脏彩色超声发现冠状动脉扩张较前好转。

G6PD缺乏症是一种X连锁疾病，G6PD基因可能是人类中最具多态性的基因座，已报道400多个等位基因变异型，因此其临床症状表现不一，从无症状到新生儿黄疸、急性溶血和重症慢性非球形细胞溶血性贫血。世界卫生组织(WHO)根据酶缺乏程度和溶血严重程度将G6PD缺乏症进行了分型[9]，分为5型：Ⅰ型患者存在严重酶缺乏，酶活力不到正常值10%，存在慢性的非球形红细胞溶血性贫血；Ⅱ型患者存在严重酶缺乏，如地中海型G6PD缺乏症，由感染、药物或化学制品诱发的急性溶血，仅间歇性发生；Ⅲ型患者存在中度酶缺乏，活力为正常水平的10%～60%，如G6PD A-，由感染、药物、蚕豆及蚕豆制品诱发的急性溶血，通常间歇性发作；Ⅳ型为无酶缺乏也无溶血，Ⅴ型为酶活性升高，因此Ⅳ、Ⅴ型并无临床意义。发生溶血的可能性和严重程度与酶缺乏程度相关。在G6PD患儿中可完善G6PD活性检测及基因突变检测了解分型以协助指导治疗[10]。本例患儿通过高铁血红蛋白还原试验检测患儿G6PD活性为113 U/L(正常水平1300 U/L的8.7%)，为严重酶缺乏，起病即出现急性溶血，考虑与感染诱发相关。G6PD缺乏症通常被认为是阿司匹林摄入的相对禁忌证[11]。阿司匹林通过酰化G6PD蛋白的14个赖氨酸残基，使其活性降低[12]，但其致使溶血的应用剂量不详。阿司匹林抗血小板治疗最常用于预防患有动脉粥样硬化血管疾病的成人血栓形成事件以及儿童脑梗死、KD和部分先天性心脏病。有报道表明[13-14]小剂量阿司匹林用于合并G6PD缺乏症的急性冠状动脉综合征的成人患者是安全的。目前关于小剂量阿司匹林在合并G6PD缺乏症的儿童的用药安全性尚不明确。本例患儿应用小剂量阿司匹林后随访未见溶血情况。

综上所述，若有患者诊断为KD，应注意有无合并G6PD缺乏症，详问病史且尽早完善相关酶学检测，若为严重G6PD酶缺乏，应避免应用大剂量阿司匹林抗炎，而小剂量阿司匹林在G6PD患者应用的安全性还需要更多研究来证实。在儿童患者中，对于存在使用阿司匹林禁忌证者，仍需要更多大样本研究为选择其他抗血小板聚集药物提供理论依据。