嗜酸性实性和囊性肾细胞癌病理研究进展

刘宇飞 蔡玲玲 胡余昌

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 病理科 &三峡大学 病理学研究所，湖北 宜昌 443003)

2010年Schreiner等[1]在1例结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)患者的双侧多发性肾肿瘤里首先描述了一种具有囊实性结构、瘤细胞胞质嗜酸性但不表达CK7的肾脏肿瘤。2016年Trpkov等[2]总结了16例无TSC病史的该类型肿瘤并根据其独特的形态和免疫表型正式命名为嗜酸性实性和囊性肾细胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma，ESC RCC)，并提出这可能是一类独立的肾癌类型。ESC RCC为新认识的肾肿瘤，目前国内外报道仅60多例，尚未收录到2016年WHO泌尿及男性生殖系统肿瘤分类中，但泌尿病理界已经广泛接受其是一种新的肾细胞癌罕见类型[3]。鉴于该肿瘤临床少见但具有独特的临床病理特点及分子遗传学改变，本文对ESC RCC的临床病理研究进展予以综述，旨在加强临床和病理医师对该肿瘤的认识，避免误诊。

1 临床特征

大多数ESC RCC为与TSC无关的散发性病例，仅约10%发生于TSC患者[4]。典型病例表现为孤立的、单灶性、分期早的小肿瘤，偶有多发性和双侧病例的报道[4]。但最近报道1例TSC女性患者左肾同时有1个ESC RCC病灶和2个血管平滑肌脂肪瘤病灶的病例[5]。Trpkov等[3]报道的病例年龄范围为32～79岁，中位年龄55岁。然而，Li等[6]在一项对于33例年轻患者的“未分类的”嗜酸性肾癌回顾性评估里发现了10例ESC RCC，该肿瘤占该组肿瘤的30%，其中位年龄27岁。Trpkov最早的2篇报道全为女性散发病例[2,3]。虽后续报道出现个别男性患者，但多数仍为女性[7-12]。该肿瘤目前中文文献报道共4篇，其中前3篇共10例均为女性患者[10-12]。但2019年夏秋媛等[13]对15例ESC RCC病例(女性7例、男性8例)进行分析，发现该肿瘤的发病无明显性别倾向，这与之前的文献报道有差异，可能与本病目前报道的病例数较少且既往多诊断为“未分类”的嗜酸性肾癌/肿瘤有关。因此仍需更多病例来探究该肿瘤的真实发病率。

2 影像学特征

目前，关于该肿瘤的影像学分析极少。通过回顾2例ESC RCC的影像学表现，Fenelon等[14]认为根据该肿瘤实性区域和囊性区域所占的比例不同，呈现2种不同的成像模式：一种为伴有小囊肿的不均一、界限清楚的结节；另一种为具有厚且不规则间隔和囊壁的肾囊性病变。

3 病理特征

3.1 大体所见

除少量病例肿瘤大体为几乎实性的结节外，大多为色灰黄、无包膜、界限清楚的混合性囊实性结节。囊性区域常为多灶，大小从几毫米到几厘米不等，而大囊的出现是一个关键的形态特点[4]。研究显示，该肿瘤直径为1.2～13.5 cm[3]。然而，目前国内外报道的大多数肿瘤均小于5 cm[4]。

3.2 镜下特征

低倍镜下ESC RCC瘤体界限清楚但无包膜[2-4]。肿瘤主要由嗜酸性细胞构成，但少量瘤细胞可胞质淡染，瘤细胞排列呈实性结构，其中混合数量不等的巨囊及微囊状结构。实性区域瘤细胞呈弥漫性生长和密集排列的腺泡状或巢状，囊性区囊壁表面被覆肿瘤细胞呈靴钉样，胞质丰富、嗜酸性，囊肿间隔厚薄不等，其内亦见嗜酸性细胞巢。瘤细胞间常见散在的泡沫组织细胞和淋巴细胞聚集灶，也可见到局灶乳头状结构、“透明细胞”区域以及局灶岛状或管状生长和多核细胞簇等特征[4]。高倍镜下瘤细胞核呈圆形至卵圆形，胞质丰富、嗜酸性，胞质中见特征性粗糙或细腻的嗜酸性或双染的点彩状颗粒。这些颗粒在电镜下证实为粗面内质网聚集体[2-4]。部分区域瘤细胞可见明显核仁，相当于WHO/ISUP 3级。此外，另有部分病例瘤细胞胞质内可见与利什曼病原体类似的嗜酸性小球，或者可出现胞质内空泡，约半数的病例可见砂粒体样钙化[2,3]。

3.3 免疫表型

几乎所有的ESC RCC均表达Pax8，绝大多数病例CK20阳性但CK7和CD117阴性。CK20在ESC RCC里的表达模式有两种：一种是弥漫胞质阳性，另一种是胞质内分布不均、呈“放射状”、“蜘蛛状”着色或围绕细胞核呈环状着色的散在点灶状表达[2-4,13]。约10%～15%病例可以出现CK20阴性，且同时出现CK7阴性或者局灶阳性[4]，但迄今为止，尚未见CK20阴性、CK7阳性免疫表型ESC RCC病例的报道，同时，该瘤也不表达包括ALK、TFE3、TFEB标记物[4]。因此，CK20可能是ESC RCC潜在的诊断标志物，CK20阳性/CK7阴性免疫表型对诊断ESC RCC具有重要的提示作用。色素标志物HMB-45和Melan-A在ESC RCC中表达情况的研究结果不一。大部分研究表明该肿瘤不表达HMB-45和Melan-A[2,3]，但近期Tretiakova等[9]报道的5例形态类似上皮样血管平滑肌脂肪瘤的ESC RCC，发现Pax8、CK20、Cathepsin K、HMB-45和Melan-A的共表达。另一方面，多数ESC RCC病例可出现灶状Cathepsin K的表达[13,15]。Cathepsin K是mTOR信号通路的一个下游靶点，由此推测，ESC RCC中可能由于mTOR信号通路的激活从而导致Cathepsin K表达上调[13]。而除了肾血管平滑肌脂肪瘤外，与mTOR信号通路激活相关的MiT家族易位相关性肾癌也常表达HMB-45、Melan-A以及Cathepsin K。这提示ESC RCC与MiT家族易位相关性肾癌可能存在共同的信号传导通路，有待进一步深入研究。

3.4 分子特征

研究发现，ESC RCC里出现反复和互斥的TSC基因家族体细胞双等位基因丢失或突变[4,7]。Parilla等[8]通过对2例散发性ESC RCC研究，证实了ESC RCC中存在致病性体细胞TSC2基因突变。Palsgrove等[15]研究结果也表明，在儿童ESC RCC(8/9例)和成人ESC RCC(6/6例)中均存在TSC1或TSC2基因突变。夏秋媛等[13]通过高通量测序证实10/10的病例中存在TSC2基因突变，其中1例同时存在TSC1基因突变。分子核型研究发现ESC RCC出现16p13-16q23、7p21-7q36、13q14以及19p12拷贝数的获得以及Xp11.21与22q11拷贝数的缺失，同时16p11.2-11.1、Xq11-13、Xq13-21、11p11、9q21-22以及9q33也存在杂合性缺失[4]，TSC1基因可出现杂合性缺失，而TSC2基因常出现拷贝数的获得[4]。以上结果说明，因此，绝大多数ESC RCC与TSC基因功能障碍密切相关，是TSC基因相关性肾癌的一种散发形式。

3.5 鉴别诊断

嗜酸性胞质为ESC RCC的显著特征，故需要与其他嗜酸性肾肿瘤相鉴别。

(1)琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase，SDH)缺陷型肾细胞癌：SDH缺陷型肾细胞癌为好发于年轻人的嗜酸性肿瘤，大体上肿块切面灰白或棕色，常有界限清楚的的假纤维包膜分隔，肿瘤细胞主要呈实性巢状排列，细胞质嗜酸伴絮状胞质空泡，瘤细胞核通常较温和，呈低级别神经内分泌细胞样，缺乏明显的核仁，瘤组织周边见卷入的肾小管。该肿瘤CK7常阳性，而SDHB为阴性可能是鉴别的关键点[16,17]。

(2)MiT家族基因易位相关性肾细胞癌：MiT家族基因易位相关性肾细胞癌同样好发于年轻患者，其形态学复杂多样，常表现为透明肿瘤细胞构成的乳头状或巢状结构伴较多砂粒体，较少出现巨囊和微囊结构，少数病例可出现显著的嗜酸性细胞，部分病例见大小两种细胞的双相性形态。其免疫表型可与ESC RCC有较多重叠(例如均表达HMB-45、Melan-A、Cathepsin K)，免疫组化TFE3和/或TFEB蛋白阳性或行TFE3和/或TFEB基因FISH法检出基因易位可有效鉴别。

(3)嗜酸型嫌色细胞癌：嗜酸型嫌色细胞癌多为实性生长，瘤细胞胞膜边界较清楚呈“植物细胞样”，细胞核不规则、皱缩，常呈“葡萄干样”，核周空晕常见，免疫组织化学CD117和CK7阳性而CK20阴性有助鉴别，此外70%的嫌色细胞癌可表达PR[16,18]。

(4)嗜酸细胞瘤：大体上肿瘤中央常见瘢痕，瘤细胞胞质嗜酸但细胞核级别较低，肿瘤中央可见“群岛样”区域，可见特征性间质水肿及玻变，常无巨囊状区域。免疫组织化学CD117阳性、CK7阴性或散在个别阳性，90%的嗜酸细胞瘤表达PR[16,18]。

(5)上皮样血管周上皮样细胞肿瘤：肿瘤由胞质嗜酸性的多角形上皮样细胞及梭形细胞构成，鉴别的关键在于该瘤Pax8和CK20均阴性。

(6)间变性淋巴瘤激酶重排相关肾细胞癌：单一病例中出现包括实性、管状或管囊状、乳头状/假乳头状、筛状、小梁和印戒单个细胞生长等多种生长模式，常见广泛的黏液背景以及胞浆内黏液蛋白。免疫组化ALK阳性、罕见病例可表达TFE3但无TFE3基因易位。

(7)高级别嗜酸细胞性肿瘤(high-grade eosinophilic tumor，HOT)：该肿瘤为2018年提出的肿瘤类型，其界限清楚，无包膜，颜色与邻近肾的实质相近，肿瘤呈实性到巢状生长并显示出局灶的管囊状特征[18,19]。肿瘤周边可见显著的血管以及少量卷入的肾小管，瘤细胞具有大量嗜酸性胞质以及常见大的胞质空泡。核圆形到卵圆形，无核周空晕及核的不规则，核仁明显增大，局灶似病毒包涵体并呈现“高级别”特征。免疫组化CD117大部分阳性而CK7仅局灶散在细胞阳性、Cathepsin K呈弥漫或局灶阳性。

(8)低级别嗜酸细胞性肿瘤(low grade eosinophilic tumor，LOT)：该型肿瘤为2019年提出，其大体界限清楚，无包膜，肿瘤呈现实性、紧密的巢状或局灶管状、管网状和小梁状生长[20]。常见轮廓分明的疏松间质水肿区域，其内细胞呈不规则、疏松的网状、索状和单个细胞生长，瘤细胞具有均匀的嗜酸性胞质，核圆形到卵圆形，常缺乏明显的不规则和“葡萄干样”形状，无细胞异型性、多形性、核分裂或坏死。细胞核周局灶呈现细小的核周空晕；免疫组化CD117阴性、CK7弥漫阳性。

4 治疗与预后

ESC RCC治疗上以患侧肾根治切除或肿瘤挖除为主。大多数病例均呈惰性的生物学行为，预后较好。但该肿瘤有转移潜能，目前文献报道的60多例中4例出现了转移但暂无患者死于该疾病[6，8，21]。但由于目前报道的病例尚少，需要积累大量的病例资料进一步研究其生物学行为及与转移的关系。

5 总结与展望

综上所述，ESC RCC既往常被诊断为“未分类”肾细胞癌/肿瘤，随着认识的深入，目前认为该肿瘤是一种独立类型的肾肿瘤。重要的是，ESC RCC具有独特的形态学特点和免疫表型，并具有良好的临床预后。该肿瘤能否成为WHO分类肾细胞癌的独立亚型尚待今后更大样本的研究，然而将其从“未分类肾癌/肿瘤”中区分出来并予以明确诊断，对患者的治疗方案选择以及预后预测具有重要的意义。此外，ESC RCC常有TSC1或TSC2基因突变，故该肿瘤可能是TSC/mTOR信号通路相关肾肿瘤的一种类型。因此，mTOR通路抑制剂雷帕霉素对其可能具有潜在的靶向治疗作用。