COVID-19抗病毒治疗药物的研究进展

杨超君 杨 俊 胡 军 张 静 蔡婉垠 张吉英 王 伟 涂晓坤 刘 丽

(1.三峡大学 心血管病研究所，湖北 宜昌 443003；2.三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 中心实验室，湖北 宜昌 443003)

2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)疫情迅速蔓延，其病原体为SARS-CoV-2，世界卫生组织已将该疾病正式命名为2019冠状病毒病(corona virus disease，COVID-19)[1]。COVID-19现已在全球范围内出现了大规模流行，被列为“国际关注的突发公共卫生事件”。随着疫情进展，国家卫生健康委员会从2020年1月15日首次发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行版)以来，到2020年3月4日发布第七版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》，其中涉及的抗病毒药物治疗相关内容也在不断更新[2]。但截止目前，尚无针对COVID-19的特异性治疗药物。本文综合COVID-19患者抗病毒治疗药物的研究进展做一综述，以期为COVID-19患者的临床治疗提供参考。

1 洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/ritonavir，LPV/r)是HIV蛋白酶抑制剂，与SARS-CoV有结合位点，主蛋白酶(Mpro)是冠状病毒中病毒复制的关键酶，而SARS-CoV Mpro 和SARS-CoV-2 Mpro的蛋白序列相似度超过90%，因此LPV/r可作为潜在的抗病毒治疗药物[3]。国家卫生健康委员会发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[2]推荐试用抗病毒治疗药物LPV/r，成人400 mg/100 mg，2次/d，口服，疗程不超过10 d。

Kim等[4]报告了一名54岁男性COVID-19患者的治疗情况，该患者于住院d 8(发病d 10)开始服用LPV/r(400 mg/100 mg，2次/d)，结果显示，从给药d 2起，β-冠状病毒载量开始下降，此后没有发现或很少观察到冠状病毒滴度。Han等[5]同样发现，一名男性COVID-19患者在初始治疗方案(α干扰素+甲基强的松龙)上加用LPV/r(800 mg/200 mg)及其他对症治疗药物后，患者体温降低，脉压和呼吸频率等症状缓解。同时，实验室检查也验证了该药物对COVID-19的改善作用，尤其是淋巴细胞的计数[5]。然而，最近一项LPV/r治疗重症COVID-19患者的临床随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)[6]表明，与常规治疗组相比，LPV/r组(400 mg/100 mg，2次/d)患者临床状态改善时间无差异(临床改善的风险比：1.31；95%CI：0.95～1.85；P>0.05)；在临床状况恶化方面，两组在时间亦无差异(临床恶化的风险比：1.01；95% CI：0.76～1.34；P>0.05)；但LPV/r组患者恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应显著增加。同样，另一项回顾性队列研究[7]表明，患者在接受重组人干扰素α-2b喷雾治疗及对症治疗基础上，口服LPV/r并不具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用。因此，尽管国家诊疗方案对LPV/r的使用进行了推荐，但截止目前尚未有LPV/r治疗COVID-19有效的有力证据，还有待多中心大样本的临床研究予以验证。

2 阿比多尔

阿比多尔(Abidol)是一种高选择性血凝素抑制剂，为非核苷类广谱抗病毒药，可作用于多种 DNA和RNA病毒，最早于1993年在俄罗斯首次上市，主要通过抑制流感病毒脂质囊膜与宿主细胞的接触、黏附及融合，来阻断病毒复制[8]。在体外细胞实验中发现，Abidol还对SARS-CoV、出血热病毒等表现出一定的抑制作用[9]。另外，兼具干扰素诱导作用，可通过激活巨噬细胞免疫应答及调节炎症因子水平，从而降低宿主炎症反应[10]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[2]推荐Abidol，成人200 mg，3次/d，疗程不超过10 d。

李兰娟等[11]回顾性分析浙江和深圳有关Abidol治疗COVID-19患者的临床疗效，结果发现尽管部分服用Abidol患者出现腹泻等不良反应，但Abidol可能加速和增强病毒清除的过程，影像学上改善肺部局灶吸收，并减少住院患者对高流量鼻导管氧疗的需求。然而，广州市开展了一项有关Abidol单药治疗轻度/中度COVID-19成年住院患者的疗效和安全性的RCT研究[12]，研究中16例COVID-19患者接受Abidol治疗，7例不接受抗病毒药物治疗。该研究结果显示，在SARS-CoV-2核酸转阴的中位时间方面，Abidol组是7(3～10.5)d，而对照组是4(3～10.5)d，两组无统计学差异(P>0.05)；在退热率、咳嗽缓解率、胸部CT改善率或临床状况恶化率方面，两组均无统计学差异(P>0.05)[12]。同样，另一项回顾性队列研究显示，患者在接受重组人干扰素α-2b喷雾治疗及对症治疗基础上，口服Abidol亦不具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用[7]。总之，COVID-19患者抗病毒治疗中，尚无强有力 RCT的证据支持Abidol作用，对于Abidol的用药时机、疗程仍需进一步研究。

3 瑞德西韦

瑞德西韦(Remdesivir)是一种广谱抗病毒核苷酸类似物，有研究证实其在冠状病毒感染广谱治疗中的潜在作用，对于MERS-CoV及SARS-CoV感染均有较好的控制作用[13]。Michelle等[14]报道了美国的第1例COVID-19患者，住院d 7开始基于“同情用药”原则予以Remdesivir，次日退烧，症状减轻，且没有观察到与Remdesivir相关的不良事件。一项体外研究[15]显示，在Vero E6细胞上，Remdesivir对SARS-CoV-2的半数有效浓度(50% effective concentration，EC50)=0.77 μM，选择指数(selection index，SI)>129(EC50=0.77 μM；CC50>100 μM；SI>129.87)，说明Remdesivir在细胞水平上能够有效抑制SARS-CoV-2感染。近期，有关Remdesivir治疗COVID-19的多个临床研究结果揭晓。一项纳入53名来自全球各地重型和危重型COVID-19患者的临床试验表明，Remdesivir可以缓解68%患者的症状，尤其是在需要接受机械通气的危重患者中，Remdesivir可将死亡率控制在18%以内[16]。美国过敏和传染病研究所开展的ACTT试验公布的数据提示，Remdesivir可加速进展期患者恢复，明显缩短患者恢复时间[17]。然而，3期临床试验SIMPLE研究数据显示，Remdesivir治疗COVID-19的5 d和10 d疗程比较，两者临床结局没有显著差异[18]。同样，中日友好医院曹斌教授开展的Remdesivir治疗重症COVID-19的临床试验结果显示，Remdesivir虽可减少患者使用呼吸机时间，但并不能降低COVID-19患者28 d病死率[19]。总之，现有的临床数据说明Remdesivir治疗COVID-19有一定的临床效果，可缩短患者病程，但不能降低病死率，后续仍需要开展更大规模的临床研究证实其有效性及安全性。

4 干扰素

干扰素可增强宿主的免疫应答反应，在体外实验和动物模型都可抑制SARS-CoV 和MERS-CoV的复制[20]。体外实验显示，I型干扰素可减少SARS-CoV-2病毒的复制[21]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[2]推荐成人可试用α-干扰素(500万U/或相当剂量)，加入灭菌注射用水2 mL，2次/d，雾化吸入。干扰素可作为广谱抗病毒药物，不仅对SARS-CoV-2有效，还对很多其他病毒也有效，且其预防效果主要针对未感染人群或轻症患者[21]。研究显示，预防性使用干扰素及早期暴露后即刻使用干扰素，可以发挥最大作用[22]。对于已被病毒感染且病毒已在体内大量复制的危重症患者，干扰素理论上不具有治疗价值，这是仅推荐其雾化吸入给药的重要原因。总之，干扰素作为广谱抗病毒药，可在一定程度上控制COVID-19患者病情，但由于其特异性低，且临床上尚无研究证据显示抗冠状病毒的疗效。另外，不恰当的干扰素雾化治疗也可能加重呼吸道疾病，造成缺氧，甚至肺水肿，其需进一步进行疗效与安全性的观察。

5 法匹拉韦

法匹拉韦(Favipiravir)是一种新型RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，属于广谱抗流感病毒药物[23]。体外研究显示，在Vero E6细胞上，法匹拉韦的EC50=61.88 μM，CC50>400 μM，SI>6.46，说明在细胞水平上其可抑制SARS-CoV-2[15]。一项关于法匹拉韦治疗COVID-19的多中心、随机、开放、阳性平行对照临床研究显示[24]，在临床恢复率方面，普通型COVID-19患者Favipiravir显著优于Abidol组，分别为71.43%和55.86%(P=0.02)，而在危重型及合并高血压和或糖尿病的COVID-19患者中，未发现差异；在退热时间和咳嗽缓解时间方面，对于普通型COVID-19和合并高血压和或糖尿病的COVID-19患者，Favipiravir组时间明显短于Abidol组(P<0.000 1)；在治疗期间的辅助氧疗或无创机械通气率方面，Favipiravir组与Abidol组未发现差异(P>0.05)。另一项有关Favipiravir联合干扰素治疗COVID-19有效性和安全性的非随机对照研究显示[25]，Favipiravir组发生不良反应远低于对照组，同时与对照组相比，Favipiravir治疗组患者病毒清除中位时间明显缩短，胸部影像学明显改善(P<0.001)。总之，目前研究均表明，在临床恢复率、病毒清除率及胸部影像改善方面，Favipiravir治疗普通型COVID-19患者有疗效。但在临床应用时，仍要注意其不良反应。

6 利巴韦林

利巴韦林(Ribavirin)是一种具有广谱抗病毒作用的嘌呤核苷类似物，主要用于治疗呼吸道合胞病(respiratory syncytial disease，RSV)感染以及与干扰素联合使用治疗丙型肝炎[26]。2003年SARS流行期间，RSV用于治疗SARS-CoV感染，可明显降低死亡率和气管插管比例[27]。相关研究表明，Ribavirin对MERS-CoV感染有一定治疗效果，可显著提高患者14 d的生存率[28]。COVID-19流行后，研究者发现在病毒进入细胞后Ribavirin可发挥抗病毒作用，初步体外试验证明Ribavirin可抑制人体细胞株感染的SARS-CoV-2[15]。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[2]已建议COVID-19患者使用Ribavirin抗病毒治疗。

7 氯喹

氯喹(Chloroquine)广泛应用于治疗疟疾和自身免疫性疾病，最近研究显示可作为一种潜在的广谱抗病毒药物[29]。Chloroquine主要通过提高病毒和细胞融合所必需的pH值从而防止病毒感染，且下调SARS-CoV细胞受体糖基化来抑制病毒与受体的结合[30]。Yan等[30]研究表明Chloroquine可明显阻止肺炎恶化，改善肺部影像学表现，促进病毒转阴以及缩短病程。Chloroquine还具有免疫调节作用，对体内抗病毒效应可起到协同和加强的作用，药物吸收后可遍布于全身各处，包括肺部[31]。另外，氯喹价廉、安全，具有适用于SARS-CoV-2感染的治疗价值，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[2]中已将氯喹加入抗病毒治疗方案。但现有研究表明Chloroquine在治疗COVID-19患者中易出现心脏、视力等多器官损害的副作用[32]。Chloroquine对COVID-19的疗效及安全性仍需进一步研究。

8 小结

综上所述，由于目前尚无针对COVID-19的特异星抗病毒治疗药物，临床使用的治疗药物主要是根据既往MERS和SARS或其他新型流感病毒治疗经验进行，关于抗病毒治疗药物推荐级别均为试用。国家卫健委基于突发公共卫生事件所制订的各版本COVID-19诊疗方案，仅是阶段性的临时方案，特别是抗病毒药物治疗的临床有效性和安全性有待进一步证实。除此之外，许多具有广谱抗病毒作用的中成药亦在研究之中，期待能有好的临床效果。总之，希望通过国内外学者的不懈努力，尽早研发出特异的抗病毒药物，提高COVID-19的临床治疗效果。