药物涂层球囊在下肢动脉硬化闭塞症治疗中的应用现状与展望

包俊敏

载药器具的出现和应用是下肢动脉腔内治疗技术发展的一个重要里程碑，包括药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)和药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)两大类。其原理是利用载药器具携载的抗增生药物(如紫杉醇、雷帕霉素等)抑制平滑肌细胞和纤维母细胞增生，以减轻动脉内膜增生所导致的血管再狭窄。紫杉醇是细胞毒性药物，作用于细胞有丝分裂周期的M期，雷帕霉素是细胞抑制药物，可阻断G1期向S期的转化。强脂溶性的紫杉醇更容易被血管壁吸收，在体外实验和动物研究中都被证实有着明确的对抗平滑肌细胞增生的作用，所以应用于外周动脉的DES和DCB大都选择了紫杉醇[1]。

一、DCB在下肢动脉的应用现状

下肢动脉，尤其是股腘动脉承受着轴向拉伸与压缩、径向压缩、弯曲、旋转等复杂的力学作用，再加上股腘动脉是平滑肌肌层发达的“肌性动脉”，较其他动脉有更强的平滑肌细胞增生能力，使得股腘动脉腔内治疗后再狭窄率也相对较高[2]。现有的球囊扩张加金属裸支架置入的治疗模式随着治疗病变长度越来越长而越发不能令人满意。

1.DCB在股腘动脉短病变中的应用：THUNDER研究是最早将紫杉醇DCB应用于股腘动脉的多中心、前瞻性、随机对照研究(RCT)之一，共入组154例，平均病变长度(MLL)为(7.4±6.5)cm，DCB组和普通球囊扩张(POBA)组的6个月平均晚期管腔丢失(LLL)分别为(0.4±1.2)mm和(1.7±1.8)mm(P<0.01)，靶病变再干预(TLR)率在6、12和24个月DCB组均显著低于POBA组(分别为4%和37%、10%和48%、15%和52%，P<0.001)[3]。术后5年随访显示，DCB组的临床驱动的靶病变再干预(CD-TLR)率仍明显低于对照组(分别为21%和56%，P=0.0005)[4]。

IN.PACT系列研究是入组例数最多的DCB应用研究，其中IN.PACT SFA研究为前瞻性、多中心RCT，331例病人按DCB与POBA 2：1入组，两组MLL分别为(8.94±4.89)cm和(8.81±5.12)cm，慢性完全闭塞性病变(CTO)比例分别为25.8%和19.5%，12个月一期通畅率(PPR)分别为82.2%和52.4%(P<0.01)，TLR率分别为2.4%和20.6%(P<0.01)，无器具和手术相关的死亡率[5]；24个月PPR分别为78.9%和50.1%(P<0.01)，TLR率分别为9.1%和28.3%(P<0.01)[6]；36个月PPR分别为69.5%和45.1%(P<0.01)，TLR率分别为15.2%和31.1%(P<0.01)[7]。IN.PACT Global是最大的真实世界的前瞻性单臂研究，共纳入研究1535例，研究对象是有间歇性跛行或静息痛症状的股腘动脉病变，包括了长段、钙化、ISR等复杂病变。在对该研究中的1406例进行的回顾性析因分析中，按IN.PACT SFA RCT研究标准入组的281例为标准组，另外1125例包括上述复杂病变者为扩大应用组，12个月免于CD-TLR率两组分别为96.6%和91.6%(P=0.005)，疗效明显[8]。其他一些RCT如PACIFIER、FemPac和LEVANT1也都显示了DCB与POBA相比，对于股浅动脉和近端腘动脉病变，尤其是TASC A/B级病变有着良好的疗效和安全性[1]。

2.DCB在股腘动脉长段病变中的应用：病变长度是影响下肢动脉腔内治疗效果的重要因素之一。IN.PACT Global研究的长病变组(>15 cm)共157例(164个病变)，MLL为(26.40±8.61) cm，补救支架置入率为39.4%，12个月的PPR为91.1%，免于TLR率为94.2%，无器具和手术相关的死亡率[9]。在该研究中，有126例为CTO病变，MLL达到了(22.83±9.76) cm，12个月PPR为85.3%，补救支架植入率为46.8%[10]。

AcoArt I是在国内开展的多中心RCT研究，入组200例病人，病变较长[DCB组(147±110) mm，PTA组(152±109) mm]，术后6个月DCB组与标准PTA组平均管腔丢失分别为(0.05±0.73) mm和(1.15±0.89) mm(P<0.001)，再狭窄率分别为22.5%和70.8%(P<0.001)。术后1年TLR率分别为7.2%和39.6%(P<0.001)，术后24个月两组PPR分别为64.6%和31.4%(P<0.001)，DCB组具有更高的免于TLR率(分别为86.5%和58.9%，P<0.001)[11-12]。

Schmidt等[13]报告一组280例股腘动脉长病变病例，MLL为(24.0±10.1) cm。DCB治疗后14.2%未发生夹层，65.3%出现A～C级夹层，20.5%发生D～F级夹层[14]。23.3%病例置入了支架(针对夹层者10.4%，弹性回缩者12.9%)，平均支架段长度达到了(15.2±10.2)cm。1年和2年的PPR分别为79.2%和53.7%。

可见DCB在长段股腘动脉病变中也表现出较好的通畅率和较低的TLR率，但随着病变的延长，补救支架的置入率也会相应增高。

3.DCB在钙化病变中的应用：斑块的钙化程度也是影响下肢动脉腔内治疗效果的重要因素。钙化越严重，导丝通过开通病变的难度越大，球囊扩张与支架置入后的管腔获得也越差。Fanelli等[14]依据CT动脉横截面上钙化累及的范围及长度将钙化程度分为4级8等，在一组60例使用DCB后的资料分析显示，3级以上的钙化病变疗效明显差于1级钙化组，如术后踝肱指数(ABI)分别为0.71±0.07和0.92±0.07，LLL分别为(0.75±0.21) mm和(0.45±0.1) mm，PPR分别为50%和100%，TLR率分别为25%和0(P<0.001)。

这是因为DCB本质上还是一款球囊，与POBA一样无法完全避免弹性回缩和限流性夹层等不良扩张效果的产生。能否有效地使用DCB取决于病变的长度、性质和血管准备的质量等诸多因素。严重钙化病变会影响DCB药物的吸收和转移，也会有更多出现弹性回缩和限流性夹层的可能，补救支架的概率也越高[14]。Schmidt等[13]报告的病例中，无钙化者为32.6%，钙化为轻度者34.3%，中度者为20.5%，重度者为14.2%。支架的使用与病变的钙化程度密切相关，中重度钙化者支架置入率(36.6%)明显高于无或轻度钙化者21.2%(P=0.004)。

因此，对钙化较严重的病变使用DCB之前应该应用斑块切除、非顺应性球囊、震波球囊等方法来移除或碎裂斑块，改善血管的顺应性，以利DCB药物的吸收和转运，从而提高疗效。

4.DCB在ISR中的应用：ISR是股腘动脉腔内治疗术后导致症状复发的主要原因，其处理长期以来也缺乏有效的方法[15]。DEBATE ISR是最早的针对糖尿病病人ISR的前瞻性研究，DCB组与对照组共入组86例病人，两组再狭窄长度分别为(132±86) mm和(137±82) mm。术后1年DCB组与PTA组再狭窄率分别为19.5%和71.8%，TLR率分别为13.6%和31%(P<0.001)[16]。

Cassese等[17]荟萃分析了DCB治疗ISR的4项研究(FAIR研究、PACUBA研究、COPACABANA研究和DEBATE ISR研究)，共纳入367例病人，DCB组188例，POBA组179例，结果显示12个月的ISR复发率和免于TLR率DCB组均显著低于POBA组，卢瑟福症状分级改善DCB 组同样优于POBA组。

然而，DEBATE ISR研究显示术后3年随访两组的TLR率却无明显差异(分别为40%和43%，P=0.8)，而且，Tosaka Ⅲ型ISR的结果更差[18-19]。这种“晚期追赶”现象可能与血管壁内紫杉醇药物的代谢减少有关[18]。此外，再狭窄病变与原发病变的管壁细胞组成、平滑肌细胞增殖程度等都有不同，导致DCB治疗再狭窄病变的中长期疗效异于原发病变[20]。

5.DCB在膝下动脉病变中的应用：膝下动脉管径小、病变广泛且常伴有钙化，目前腔内治疗主要以POBA为主，术后再狭窄、再闭塞发生率高。DCB在膝下动脉的使用效果也还仍有争议。Schmidt等[21]首次报道，在100多例下肢重症缺血(critical limb ischemia，CLI)病人应用IN.PACT Amphrion DCB处理膝下病变，术后3个月再狭窄率明显低于对照组。DEBATE BTK研究纳入132例病人(158处病变)，随机分成DCB组和POBA组，术后1年DCB组再狭窄率为27%，POBA组为74%(P<0.001)，TLR率分别为18%和43%(P=0.002)，DCB表现出相当优势[22]。然而在INPACT DEEP研究中，DCB组较POBA组在12个月管腔丢失和TLR率未见明显获益，DCB组大截肢率甚至要高于POBA组[23]。BIOLUX P-Ⅱ研究应用0.018系统的DCB与非载药球囊作了对比研究，结果显示6个月通畅性丢失DCB组和POBA组分别为17.1%和26.1%(P=0.298)，12个月大截肢率两组分别为3.3%和5.6%，两者的安全性指标和有效性指标差异都不显著[24]。

近年，一些新的DCB在膝下动脉的应用研究则显示了较好的安全性和有效性结果，如Lutonix14研究结果显示，6个月免于TLR 率为87.9%，免于全因死亡率91.2%，免于踝上截肢率97.1%[25]；Luminor14研究结果为1年PPR 87.7%，免于TLR率92.1%，免于截肢率84.7%[26]；ELUTAX SV DCB的结果显示1年PPR 68.5%，免于TLR 率90.6%，无截肢生存率 83.5%[27]；LEGFLOW的研究结果显示，36个月CD-TLR率为28%，CLI病人的保肢率为73.6%，卢瑟福5级病人的创面完全愈合率为67.8%，1年PPR为32.5%[28]。

最近发表的一篇荟萃分析收集了10项研究共1593例，分析显示12个月DCB 组与PTA组的保肢率分别为94.0%和95.7%，生存率分别为89.8%和92.9%；有4项研究的12个月再狭窄率分别为62.0%和32.9%，TLR率分别为27.8%和14.0%；2项研究的12 个月无截肢生存率分别为82.5%和88.7%。以上指标DCB组和POBA组相比均无显著差异[29]。因此，在膝下动脉病变中，DCB使用的疗效和价值需要作进一步的研究观察，需要更多的证据支持。

二、下肢动脉DCB应用面临的挑战

尽管已经有充分的证据证明了DCB治疗下肢动脉，尤其是股腘动脉闭塞性疾病的有效性，但DCB本身也面临着一些挑战。一为复杂病变性质的挑战，前述长段、高钙化、ISR等复杂病变DCB的使用都有赖于减容、特殊球囊、支架等技术手段的联合应用；二为血管准备效果评估的挑战，血管准备，甚或DCB使用后是否需要补救支架取决于有无限流性夹层和弹性回缩导致的残余狭窄，而夹层的评估带有很大的主观性和漏诊率，弹性回缩评估的难点在于它的滞后性[14]；三为DCB所载药物安全性的挑战。

Katsanos等[30]荟萃分析了28个关于紫杉醇载药器具(包括DCB和DES)在股腘动脉应用的RCT研究，共纳入4663例，提出紫杉醇载药器具可能会增加病人2年和5年全因死亡率，且紫杉醇的暴露(剂量-时间乘积)与绝对死亡风险之间存在显著关联。由此在国际学术界掀起了关于紫杉醇安全性的大讨论，从Katsanos等使用的统计学方法、所引28个RCT的基于总结水平而不是病人水平的资料可靠性等方面都有很多质疑的声音，认为其荟萃分析的结果可能会受到一定程度的选择偏倚的影响，对照组样本量小，不能确定引起晚期全因死亡的病理生理机制等[31-32]。

随后一些大样本、基于原始数据、更长随访时间的研究数据陆续发表。Schneider等[33]分析了IN.PACT系列研究(2个单臂研究和2个RCT)的资料，其中包括DCB组1837例和PTA组143例，结果显示两者的5年全因死亡率无显著差异，且低、中、高药物剂量组间也无显著差异。Ouriel等[34]总结了LEVANT系列研究中1093例使用了DCB和250例未使用者的资料，未发现两组的5年死亡率有显著差异，也未发现药物剂量和死亡率间存在关联。

Secemsky等[35]回顾性分析了美国Medicare和Medicaid系统收集的16 560例使用了紫杉醇相关器械的股腘动脉闭塞病人的资料，共有5989例使用了相关器械，平均随访时间389天(277～508天)，与未使用紫杉醇相关器械者相比，病人的全因死亡率无明显差异。Freisinger等[36]报告了920万人参保的德国BARMER健康保险库的数据，有64 771例107 112例次手术，共使用了23137个载药器械，最长随访时间超过11年，结果显示药物器械组与非药物器械组相比，第1年的死亡率更低(P<0.001)，以后各年则均无显著差异(P>0.202)。在另一项22个RCT的荟萃分析中，纳入了3 217例病人，平均随访时间(21.6±14.4)个月，DCB组和POBA组间死亡率同样未发现差异[37]。然而这些后续发表的文献与Katsanos的文章一样也都有着各自的局限性，如对照组例数过少、RCT与注册研究资料混合、随访时间长短不一、长随访期资料中病例丢失率过高等[31-32]。

美国食品及药品管理局(FDA)于2019年曾多次召开专题会议进行研讨，其中，血管高级介入医师协会(VIVA)报告了1项来自厂家的基于病人水平资料的荟萃分析结果，共纳入8个RCT研究，2 185例病人，随访时间均在2年以上，结果发现使用紫杉醇器械者的死亡率相对增加38%。但5年的随访资料缺失率(药物组22.5%，对照组24.0%)过高。FDA收集了其中4项RCT的部分缺失资料重新作了荟萃分析，发现药物组与对照组相比，1～3年的死亡率没有差异，但4年和5年药物组均高于对照组，但没有发现死亡率与药物剂量之间有相关性。FDA同时也充分肯定了紫杉醇器械的疗效，尤其是2年内的疗效。强调有必要作进一步的研究分析[32]。

三、下肢动脉DCB的发展趋势展望

尽管目前还无法解释紫杉醇载药器械与全因死亡率增高是否确切相关，对于紫杉醇安全性的问题仍然需要高度重视，持续改进载药器具工艺质量势在必行，以尽可能减少DCB在输送、扩张时的药物丢失，提高吸收和转运效率，从而能够减少涂层药物剂量。早期DCB载药浓度多为3～3.5 μg/mm2，ILLUMENATE试验采用了Stellarex DCB(2 μg/mm2)，MLL为7.2 cm，钙化病变占62.1%。术后12、24个月PPR分别为89.5%、80.3%[37]。RANGER SFA也是应用低剂量(2 μg/mm2)DCB进行的多中心RCT研究，12个月的PPR DCB组为86.4%，对照组56.5%，免于TLR率两组分别为91.2%和69.9%，DCB组均显著优于POBA组[38]。Compare研究是一项直接比较高剂量(In.Pact，3.5 μg/mm2)与低剂量DCB(Ranger，2.0 μg/mm2)的前瞻性、随机、非劣性研究，共纳入414例，高剂量与低剂量以1∶1入组，结果显示12个月的PPR两组分别为81.5%和83.0%，无主要不良事件率两组分别为92.6%和91.0%，均无显著差异[39]。以上结果表明新一代低剂量DCB同样能够取得良好的疗效。

在所载药物的选择上，非紫杉醇化合物如莫司类药物具有更大的治疗窗口，安全性方面可能优于紫杉醇，但由于莫司类药物吸收率低、在血管壁中存留时间短，在股腘动脉的疗效欠佳而未受到广泛应用。随着生产工艺的改进，莫司类药物的上述缺点正在得到弥补。SELUTION SFA就是首次将西罗莫司(雷帕霉素)涂层球囊应用于股腘动脉病变的RCT研究[1]，结果令人期待。

总之，DCB在下肢动脉疾病的治疗中取得了较好的临床疗效，但也有其局限性。在临床应用中应该严格把握适应证，做好风险与获益的评估，提高治疗的规范性。同时应该努力改进工艺，提高DCB药物的吸收和转运效率，以减少载药剂量。在进一步深入研究紫杉醇载药器械安全性的同时继续研发新的有效药物，以切实提高下肢动脉腔内治疗的有效性和安全性。