继发性甲状旁腺功能亢进的手术指征与治疗难点

鲁瑶 孙小亮 张凌

继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT，继发性甲旁亢)是指在慢性肾功能不全、肠吸收不良综合征、Fanconi综合征(遗传性或获得性近端肾小管的功能异常引起的一组症候群)和肾小管酸中毒、维生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情况下，甲状旁腺长期受到低血钙、低血镁或高血磷的刺激而分泌过量的甲状旁腺激素，以提高血钙、血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床表现，长期的甲状旁腺增生最终导致形成功能自主的腺瘤。

SHPT是慢性肾功能不全尿毒症病人常见并发症，钙磷等代谢紊乱引起甲状旁腺代偿性增生以及全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone，iPTH)分泌增加，临床上常常出现高甲状旁腺素、高钙或低钙血症、持续性高磷，并可导致骨骼系统、神经精神系统、血液系统及心脑血管系统疾病，据统计大约有50%的慢性肾功能不全尿毒症病人死亡原因为血管异位钙化等所致的心血管疾病[1]。目前尽管可以通过控制磷的摄入以及药物治疗(主要有钙敏感受体激动剂、维生素D及其类似物)在一定程度上可以控制部分病人的甲状旁腺素水平，但顽固性或进展性SHPT病人仍需要外科手术干预[2]。据日本透析医学会报道，透析龄>10年的病人接受甲状旁腺切除术(parathyroidetomy，PTX)的比例约为10%，而透析龄>20年的病人接受PTX的比例则升至30%左右[3]。

一、SHPT的手术指征

目前，临床上尚缺乏具有很强循证医学证据支持的SHPT手术指征，对于那些有临床症状或体征且药物治疗无效的难治性或进展性SHPT应接受PTX，但对于那些甲状旁腺激素显著升高以及难治性的甲状旁腺功能亢进病人如果没有相应的临床症状和体征是否需要手术治疗仍存争议。对于难治性SHTP病人药物治疗后临床症状(比如骨痛、皮肤瘙痒)不缓解的建议行PTX，但有些病人在疾病早期(尚未出现明显继发性甲状旁腺功能亢进时)就出现骨痛等临床症状，以及那些甲状旁腺激素很高(>800 pg/ml)但无临床症状及体征的SHPT病人是否积极手术目前尚无统一标准。

中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会在“慢性肾功能衰竭继发甲状旁腺功能亢进外科临床实践专家共识”中的手术指征为：(1)临床表现：皮肤、心脑血管等呈进展性异位钙化，严重的骨痛、骨质疏松、肌痛、皮肤瘙痒等症状影响生活质量，严重贫血且对促红细胞生成素抵抗。(2)对钙敏感受体激动剂、维生素D及其类似物等药物抵抗，内科治疗无效的高钙血症(血清钙>4 mmol/L)或高磷血症(血清磷>1.94 mmol/L)。(3)持续性iPTH>800 ng/L。(4)超声检查提示至少1个甲状旁腺增大并且直径>1 cm或最大体积>300 mm3或99mTc-MIBI显示高密度浓缩影[4]。我院是国内最早开展PTX的医院之一，截止到目前，已完成各种PTX手术1000余例。目前，我院PTX的手术指征为：终末期肾病合并难治性SHPT，伴PTH升高(>800 pg/ml)；严重的高钙、高磷血症，药物难以控制的骨痛、皮肤瘙痒等症状；超声或其他影像学资料检查提示至少1个甲状旁腺增大并且直径>1 cm。

二、SHPT的治疗难点

慢性肾功能不全尿毒症病人常伴有严重的心脑血管疾病、骨质疏松、凝血机制异常及术后严重的低钙血症，围手术期处理难度高，手术风险大，导致目前手术治疗SHPT无法普遍开展。临床开展外科治疗SHPT常需要肾内科、透析室、重症监护室(ICU)、心内科、麻醉科及外科等多学科协作。由于增生的甲状旁腺位置变异、SHPT病人身体畸形、长期透析组织水肿、长期应用肝素等原因，即便开展PTX的医院也存在手术方式不规范、疗效欠佳、复发率高、并发症及死亡率高等风险。

1.术前及术中定位：正常甲状旁腺通常有4个，左右各1对，为扁椭圆形小体，棕黄色，大小略似黄豆，贴附于甲状腺侧叶的后缘，位于甲状腺被囊之外。上甲状旁腺发育自第四腮囊内胚层的背侧，同甲状腺叶一同发育，并逐步向下方移位，这种相对紧密的联系使上甲状旁腺相对固定于甲状腺中部三分之一的后方，而下甲状旁腺发育自第三腮囊内胚层的背侧，与胸腺一同发育，在一起向下移位的同时逐步分离，这导致下甲状旁腺的异位往往会出现在胸腺或甲状胸腺韧带中。甲状旁腺的数目和位置都存在变异，甲状旁腺异位的比率可高达30%[5]，术前应尽可能确认甲状旁腺的数量和位置。目前，临床常用的术前定位方法包括高频超声、CT、MRI、99mTc-甲氧基异丁基异腈(99mTc-MIBI)双时相平面显像、单光子发射计算机断层成像术(SPECT/CT)等。建议将高频超声联合MIBI-SPECT/CT核素显像或联合薄层CT作为术前定位诊断的主要方法。超声具有操作简便、无创、价廉及可重复性等优点，对于颈部正常部位增生的甲状旁腺检出率较高，但对于异位到胸骨后等部位的异位甲状旁腺，超声具有一定的局限性。99mTc-MIBI核素显像作为一种功能显像方法，对甲状旁腺病变的诊断及发现异位甲状旁腺均有极高的价值，常被作为首选检查，但对于体积较小、功能不是很强的小的增生的甲状旁腺发现率低，目前尤其适用于术后复发或术中残留甲状旁腺的定位。CT具有较高的分辨率，尤其对胸骨后等异位的甲状旁腺发现率高，但CT有时难以区分是增生的甲状旁腺还是肿大的淋巴结或者甲状旁腺结节，且有一定的辐射，可作为一种备选检查方法。

目前，我院的术前定位方法是：术前选择具有丰富经验的超声科医生行超声检查，若发现4枚及以上增生的甲状旁腺，则直接手术，若发现4枚以下的甲状旁腺、增生的甲状旁腺都不大且病人甲状旁腺激素很高(超过2000 pg/ml甚至3000 pg/ml)，则给予行MIBI检查明确有无异位甲状旁腺。目前，我们没有常规行MIBI检查的原因是预约检查周期时间相对较长且费用较高。作为一名外科医生，要有足够的解剖基础及临床经验，尤其是应熟知甲状旁腺容易异位的位置，任何术前检查都不能100%确定发现所有增生的甲状旁腺。术中仔细探查才是关键。

2.手术方式：目前，临床上常用的PTX手术方式包括甲状旁腺次全切除术(subtotal parathyroidectomy，sPTX)、甲状旁腺全切除不加自体移植术(total parathyroidectomy without autotransplantation，tPTX)、甲状旁腺全切除加自体移植术(total parathyroidectomy with autotransplantation，tPTX+AT)。

sPTX的主要优势在于手术时间短、创伤小及术后低钙血症的发生率低，但复发率高，且复发后再次手术风险大。tPTX可避免复发和颈部再次手术探查的风险，但术后可能导致永久性甲状旁腺功能减退、术后早期严重低血钙和再生不良性骨病等。tPTX+AT似乎集合了sPTX和tPTX的优势，颈部复发率低，避免二次颈部探查手术的风险，由于有移植的甲状旁腺，术后也不会出现永久性甲旁减、严重低钙血症等风险。目前，绝大多数医院都采取此手术方式，但此手术操作时间长，对于移植量的多少尚无统一标准。移植少了可能仍会出现甲旁减和低钙血症，移植多了可能会出现复发。近几年，我院开展了改良的sPTX手术—甲状旁腺近全切除术(near-total parathyroidectomy，n-tPTX)，其方法是在找到所有增生的甲状旁腺后，保留最小最接近正常的那枚甲状旁腺的一小部分带血供的甲状旁腺组织(约1 mm×2 mm×3 mm)。我们发现，此手术方式操作简单、对病人创伤小、术后严重低钙血症的发生率低于tPTX，复发率远低于sPTX。目前，临床上尚无循证医学证据表明哪种手术方式最佳。

3.术后处理：(1)SHPT病人透析时需要肝素抗凝，加上心肝肾功能异常、凝血功能差，术后伤口出血的风险大，若发现不及时，有可能出现呼吸困难甚至死亡。术中应仔细止血，术后密切观察病人的呼吸情况及伤口情况。术前心功能较差者术后会出现颈部、胸部不适，不能平卧等。若有憋气症状，应及时查看伤口，发现颈部血肿应及时打开伤口减压止血治疗。(2)低钙血症：是PTX术后最常见的并发症，我们早期研究发现，SHPT病人行PTX术后低钙血症发生率高达77%[6]，但这些病人都可以通过静脉、口服或高钙透析液透析维持正常血钙浓度，无因低钙血症导致的死亡及严重并发症病例。中日友好医院对PTX术后出血低钙血症的病人的补钙方案为：手术后一周内每天监测血清钙、磷和碱性磷酸酶，必要时一天两次；如血清钙>1.8 mmol/L，碳酸钙1.5 g每天三次，骨化三醇1 μg每天两次(在两餐间口服)；如血清钙>2.3 mmol/L，碳酸钙0.75 g每天三次，骨化三醇减量原剂量的1/2～1/3，如0.5 μg每天两次(在两餐间口服)；如血清钙<1.8 mmol/L或出现抽搐，立即给予90 mg元素钙(10%葡萄糖酸钙10 ml)静脉输注，并以90～180 mg/h的速度静脉点滴维持(1～2支/小时)，维持血清钙正常。(3)心脑肺血管意外：是SHPT病人术后最严重并发症，因慢性肾衰长期透析病人全身一般情况差、耐受力差，即使在住院期间发生，死亡率极高。术前应检查病人的心功能，若存在可疑心衰或心梗，术前应请相关科室会诊协助诊治，待治疗后再择期手术治疗。术后应密切关注病人的生命体征、心肺功能、补液量等，与肾内科、透析室医生密切联系，若出现问题及时会诊治疗，必要时行床旁透析或转入ICU继续治疗。(4)术后复发：高达30%的人存在甲状旁腺数目及位置的变异，对于术后甲状旁腺激素仍很高的病人或术后暂时性降低但逐渐升高且再次出现了骨痛等症状时，可先给予药物(拟钙剂等)治疗，因绝大多数病人手术切除了两到3个增生的甲状旁腺，大部分病人会对药物治疗有效，若病人药物治疗无效，则建议行99mTc-MIBI核素显像，找到异位的甲状旁腺，根据病人情况，给予行射频消融或者二次手术治疗。二次手术风险相对较高，根据我们的经验，建议在第一次术后半年以后再行二次手术探查。

随着医疗技术尤其是透析技术的进步，慢性肾衰透析病人的生存期越来越长，SHPT是透析病人常见的并发症。随着病情的进展，当SHPT病人出现药物难以控制的症状、体征及钙磷紊乱时常需行PTX治疗。术前充分的检查、评估，术中仔细探查力求找到所有增生的甲状旁腺，术后积极应对各种并发症，增加PTX的成功率，减少术后并发症的发生率，最终提高SHPT病人的生活质量。