微创介入治疗在甲状腺疾病中的应用与争议

刘永琛 宋牧野 吴泽宇

甲状腺结节是甲状腺相关疾病中发病率较高的一种疾病，近年来发病率持续升高。女性甲状腺结节发病率高于男性(4∶1)，通过触诊发现甲状腺结节的检出率约为4%～7%[1]。影像学检查检出率较高，以甲状腺彩色超声为主，检出率约为触诊的10倍，而这其中绝大部分结节为良性结节。尸体解剖研究表明，成年人甲状腺结节的发生率约为50%～60%[2]。随着检测手段的进步和健康意识的提高，近年来甲状腺结节的发病率持续增长，甲状腺结节良恶性的判断、评估和外科干预方式的选择变得尤为重要。甲状腺结节按病理诊断分为良性和恶性结节，临床上甲状腺实性结节的确诊一般通过细针穿刺(FNA)、空芯针活检(CNA)、术中和术后病理诊断。既往认为，临床诊断所怀疑的恶性结节需要及时进行外科手术干预，对于良性结节，如果存在明显影响外观、压迫症状或恶变可能性时，也需要进行外科手术治疗。对于以上几种情况，在甲状腺微创介入治疗出现前，首选治疗方法是外科的开放手术。外科手术切除被认为是唯一有可能治愈甲状腺结节的方法。然而，外科开放性手术存在一定的弊端和风险，如颈部产生明显瘢痕，创伤大，并发症严重等。针对甲状腺良性结节，由于不需要像甲状腺恶性肿瘤那样进行大范围的切除(单侧或双侧腺叶全部切除)，可行微创介入治疗，但在手术方式和手术适应证上需要严格把握。

甲状腺微创治疗——超声引导下的消融技术(ultrasound-guided ablation therapy)出现后，甲状腺消融技术可能会成为治疗甲状腺疾病的一种重要的治疗手段，成为甲状腺微创治疗领域的研究热点和发展方向。在中国、韩国、意大利和日本，一些外科医师尝试通过甲状腺微创消融技术解决甲状腺良性结节以及部分甲状腺恶性结节[3-6]。超声引导下的甲状腺微创消融治疗创伤小、疗效确切、并发症少、定位快速精准。甲状腺消融治疗主要包括激光消融(laser ablation，LA)、微波消融(microwave ablation，MWA)、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound，HIFU)和经皮无水乙醇注射治疗(ethanol ablation，EA)，这些技术被应用于良性结节、部分恶性结节和局部复发等甲状腺疾病的治疗中，以期达到理想疗效的同时减少并发症的发生[7-8]。

一、激光消融治疗

激光消融一般使用波长为1064 nm的Nd：YAG激光源，在B超引导下通过光导纤维将激光传递到组织，在激光的高能作用下，病损组织迅速汽化、凝固坏死，最终纤维化愈合、吸收。激光能量大、温度高、作用迅速，出血量少。LA在许多肿瘤治疗中发挥作用，如不可切除的乳腺癌、肾癌、肝癌等[9-11]。LA对于甲状腺良性肿瘤的治疗应用确切，目前主要争议在针对甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)的治疗选择。LA治疗PTMC最早由Papini等[6]报道。Zhang等[12]研究表明，入组64例 PTMC病人并证实在平均25.7个月的随访中，PTMC病灶体积在消融结束后从(41.0±40.4)mm3缩小到(1.8±6.7)mm3。36个月后病人的病灶完全消失(VRRs=100%)。然而也有研究表明，LA术后可能会残留一定的病灶。通过术后随访超声造影检查，Zhou等[5]报道3.3%(1/30)病灶残余率，Zhang等[12]报道3.12%(2/64)的病灶残余率。相比其他甲状腺微创消融技术，LA具有较好的术后安全性，术后并发症少。可能与LA良好的微创性、精确性及医师操作经验有关。目前，LA的相关报道几乎都是基于回顾性研究，并且缺少严格设计的对照组。因此，LA的疗效和安全性仍需要更多高质量的证据去证实。

二、MWA治疗

微波消融的原理是利用微波辐射电极产生微波能量导入病灶内部，在电极四周产生强大的电磁辐射场，通过激发电磁波的形式产生能量，进而热能被周围组织吸收产生作用。MWA在多种疾病中应用广泛。有研究表明，PTMC经过MWA治疗后有95.2%(20/21)和84.5%(174/206)的病灶清除率，也有研究显示这一比例分别为19%(4/21)，15.2%(7/46)和20.24%(34/168)[13-14]，结果差异巨大，有可能是因为不同研究团队的系统评价标准不一致，其效果有待更可靠的研究数据支持。目前，没有系统研究报道LA、RFA、MWA三者之间疗效的优劣和并发症情况。已有的研究表明，在轻度并发症方面，如暂时性的嘶哑、灼烧感、吞咽困难、咳嗽、牙痛、声音改变和局部不适肿胀等，这些并发症的发生率上，MWA比RFA及LA稍高一些，原因可能与消融针的直径及微波消融的热辐射范围较大有关。

三、RFA治疗

RFA通过300～500 kHz的射频波频率，利用射频双极设备传导的热能杀伤肿瘤细胞，射频针由绝缘电极和未绝缘电极组成，只有裸露的部分发出射频波，使电极周围组织中的极性大分子和离子相互振荡撞击产生热量达到损坏肿瘤细胞。正常组织对热的耐受能力比肿瘤组织好，RFA持续一定时间后最终肿瘤发生凝固和坏死。这样既能达到原位杀灭或局部根治肿瘤的效果，又尽量不伤害周围正常组织。超声引导的RFA在多种良恶性肿瘤中有治疗作用，包括甲状腺良性结节、胰腺癌和肝癌等[15-18]。有研究表明，RFA在PTMC治疗方面疗效显著，术后病灶完全清除率约为97.4%，也有研究表明，RFA的完全清除率仅为33.5%[19-20]。RFA在PTMC治疗中是否有效，仍需高质量的循证医学支持。

四、其他微创治疗

EA在甲状腺结节的治疗中应用多年，特别是针对于囊性或以囊性病变为主的甲状腺结节。Sung等[21]研究表明，EA对于治疗囊性结节优于RFA，疗效确切，并且费用更低。然而，甲状腺恶性肿瘤中，实质性结节所占的比例约82%～91%，这一特性限制了EA在甲状腺恶性结节治疗中的适用范围[22-23]。Monchik等[24]试图通过RFA与EA相结合的方式治疗局部或远处复发的分化型甲状腺癌。然而，对于甲状腺恶性肿瘤，其他消融方式与EA结合是否优于单独使用该种消融方式，目前尚无研究证实。

HIFU是通过利用多个探头高能聚焦超声装置，在短时间内将超声波能量聚焦到病变部位，使病变部位因高温而产生凝固性坏死。HIFU目前已应用于治疗甲状腺良性结节。Lang等[25-26]将HIFU应用于Grave's病和巨大结节性甲状腺肿的治疗中，取得了较好的疗效和较高的安全性。与RFA和MWA治疗相比，HIFU需要的麻醉剂剂量更小，发生感染较少。目前HIFU没有在PTMC中的系统研究，其对于甲状腺恶性结节的治疗评估有待进一步研究。

从目前的研究结果来看，LA、MWA和RFA 3种消融技术中LA并发症的发生率最低， 但LA消融后病灶残余率也高于其他两种消融技术。这种现象的原因可能归结为3种消融针的粗细依次递减，并且由于其各自的作用原理，导致MWA消融辐射范围最大，RFA次之，LA的消融范围最小，精准度最高。精度越高，安全性及操作性越好，但同时更容易造成病灶的残留。从2011年起，有研究者开始关注超声引导下消融技术对于PTMC的治疗效果[6]。然而，直到2015年，ATA指南仍未将超声引导甲状腺消融作为PTMC的治疗手段，仅将其作为局部复发或转移病灶的一种姑息性治疗措施。尽管超声引导下消融治疗可以提供确实的疗效和更少的术后并发症，作为临床医生，要严格评估该治疗的适用范围，尤其是针对甲状腺恶性结节的病人。

许多研究者对低风险PTMC或不能耐受开放手术的病人进行消融治疗[6，13]。低风险PTMC肿瘤最大直径<小于1 cm并且没有临床证实的颈部和远处转移(TNM分期：T1An0M0)。然而事实上，低风险PTMC并不是真正“低风险”，由于甲状腺恶性肿瘤有多灶性的肿瘤生物学特点，尽管现有的影像学检查无阳性结果，但低风险PTMC仍有一定概率存在甲状腺腺叶内多发病灶或淋巴结转移。因此，超声引导甲状腺消融对于PTMC是否能达到根治，目前缺乏系统性、长期性的随访研究。

综上，甲状腺结节的治疗可以考虑采取超声引导消融的方法。针对良性甲状腺结节，相比于传统的开放性甲状腺手术治疗，微创消融治疗操作简便，创伤小，且更加安全，更容易被病人所接受。对于甲状腺恶性结节，目前是否可以进行消融治疗，仍具有很大的争议。在临床实际工作中，需要严格评估病人病情，准确把握消融治疗的适应证。经过不断研究和实践，甲状腺微创消融技术将成为甲状腺疾病中必不可少的治疗手段。