乙型肝炎患者骨质疏松的发生机制及临床防治

韩一凡，徐小元

北京大学第一医院 感染疾病科，北京 100034

HBV感染已成为全球性关注的公共健康问题。我国现有慢性HBV感染者约7000万，其中2000～3000万为慢性乙型肝炎(CHB)患者[1]；随着时间的推移，HBV感染人群趋于中老龄化，患者肝性骨病发生率增高的现象逐渐引起人们关注。该疾病以骨量减少、骨质疏松为主要临床表现，是慢性肝病患者常见的并发症之一，有报道[2-3]称其骨质疏松发病率达到12%～55%，而骨折发生率可高达40%，国内也有乙型肝炎、丙型肝炎等病毒性肝炎患者骨质疏松的研究报道[4]，但对于乙型肝炎患者发生骨质疏松具体机制的研究及报道尚少，乙型肝炎患者在疾病发生发展的不同阶段对骨质疏松的影响尚不明确，临床缺乏统一的评价标准和管理方法，本文就乙型肝炎患者骨质疏松发生机制、药物对骨质疏松的影响、乙型肝炎患者骨折风险评估、预防和骨质疏松药物治疗方面综述如下。

1 乙型肝炎患者骨质疏松发生机制

骨质疏松是一种常见的以骨密度减低、骨微组织破坏导致骨脆性及骨折风险增加为主要特点的全身骨疾病，目前认为是成骨细胞和破骨细胞通过调节骨重建的过程影响了骨质疏松的发生，而这一过程受到多种细胞因子、激素及电解质的调控。骨质疏松是慢性肝病患者的常见并发症之一，而乙型肝炎作为我国慢性肝病最常见的病因，其与骨质疏松的关系尚未引起人们的关注，有研究[5]收集了自2000年-2011年共36 146例乙型肝炎患者临床资料后发现，乙型肝炎患者组骨质疏松发病率较对照组增高了1.13倍(95%CI：1.03～1.25)，年龄的增长、合并肝硬化是骨质疏松发生的危险因素。但是在非肝硬化和肝硬化阶段，乙型肝炎患者发生骨质疏松的不同机制尚不明确，而在乙型肝炎治疗阶段，所用药物对骨质疏松的影响也逐渐引起人们的关注。

1.1 非肝硬化的CHB与骨质疏松 关于非肝硬化的CHB对骨质疏松的影响尚存争议，有研究[6]纳入60例CHB非肝硬化期患者，根据性别(女性分为绝经前后)和年龄(20～40岁、40～65岁)分组后与健康对照组对比发现，只有20～40岁男性的CHB患者与健康对照组之间骨密度的T值存在统计学差异(1.30±1.09 vs 0.23±1.46,P<0.05)，其余各组与健康对照组均无统计学差异，认为非肝硬化的CHB并不是骨量低下的主要危险因素；但也有研究持相反观点，张强等[7]研究显示相比于乙型肝炎肝硬化患者，乙型肝炎非肝硬化患者的护骨素更低、核因子-κβ受体活化因子配体值更高。核因子-κβ受体活化因子配体和护骨素同属TNF家族，该配体可以由肝内免疫细胞产生,通过与破骨细胞表面的受体结合从而激活破骨细胞，护骨素可由除成骨细胞外的多种细胞(如肝脏细胞)分泌，通过阻止核因子-κβ受体活化因子配体与破骨细胞上的受体结合，从而抑制破骨细胞的激活，CHB非肝硬化患者的核因子-κβ受体活化因子配体升高、护骨素降低、护骨素/核因子-κβ受体活化因子配体比例失调最终均导致破骨细胞激活、骨破坏增加。这表明CHB非肝硬化期患者可通过核因子-κβ受体活化因子配体-核因子-κβ受体活化因子-护骨素系统影响骨代谢稳态的平衡，最终参与骨质疏松的发生；另有研究[8]表示非肝硬化CHB患者有明显的骨密度减低，有15%患者已发生骨质疏松，研究中所有患者按照肝脏组织学纤维化分期(Knodell-Ishak评分)后对比发现纤维化程度高(3～4期)的患者骨密度下降更明显，这表明在肝硬化发生前的肝纤维化期，CHB患者已经出现骨量低下，而随着肝纤维化逐渐加重变为肝硬化，骨量低下进行性加重，最终导致骨质疏松的发生。尽管如此，由于上述研究样本量较小，且具体机制尚未完全明确，未来还需更多关于非肝硬化CHB患者骨质疏松的研究加以证实。

1.2 乙型肝炎肝硬化与骨质疏松 肝硬化是肝性骨病发生的重要危险因素，乙型肝炎肝硬化患者骨质疏松的发生与骨吸收增加、骨形成减少相关，这一过程受到炎症反应、高胆红素血症、维生素D和钙磷代谢紊乱的影响。

有研究[7]根据Child-Pugh分级(A～C级)将乙型肝炎肝硬化患者分为A、B、C组，通过与健康对照组的比较发现，从对照组、A至C组，护骨素值逐渐降低，核因子-κβ受体活化因子配体值逐渐升高，护骨素/核因子-κβ受体活化因子配体比值不断降低，各组与对照组以及各组之间相互对比均具有统计学意义，乙型肝炎肝硬化患者组骨质疏松发生率高于对照组，提示核因子-κβ受体活化因子配体-核因子-κβ受体活化因子-护骨素系统可能参与乙型肝炎肝硬化患者骨质疏松的发生，而该系统又受到TNFα、IL-1、IL-6的调控，最终导致骨吸收和骨破坏。研究[9]发现乙型肝炎肝硬化患者血清中TNFα、IL-1、IL-6水平升高，而炎症因子的升高与HBV感染相关。TNFα促进骨吸收过程的机制可能为TNFα可以激活成骨细胞和组织间质细胞表达核因子-κβ受体活化因子配体，从而诱导破骨细胞的分化和活动，除此之外TNFα还具有促进破骨细胞形成的作用——在破骨细胞形成的早期，TNFα能通过促进集落刺激因子1受体基因的表达来增加骨髓中破骨细胞池的大小，加速破骨细胞分化成熟。IL-1β是一种有强刺激骨吸收作用的前炎症因子，该因子可以增加核因子-κβ受体活化因子配体的分泌，促进破骨细胞形成。有研究[10]通过分析IL-1α缺失、IL-1β缺失和IL-1a/β均缺失的小鼠发现该类小鼠的股骨骨密度、骨小梁和骨皮质厚度均有显著增加，也提示IL-1β有促进破骨细胞活动的作用。在肝脏受到各种类型损伤后,IL-6的表达均会增加，可以直接激活破骨细胞或者通过促进成骨细胞产生核因子-κβ受体活化因子配体间接激活破骨细胞[11-13]。

综上，CHB进展到乙型肝炎肝硬化阶段时，引起骨质疏松的机制之一可能是由于HBV感染引起炎症反应，通过炎症因子影响和调控核因子-κβ受体活化因子配体-核因子-κβ受体活化因子-护骨素系统，导致骨吸收增加和骨形成减少，引起骨密度降低、骨质疏松发生，而这一过程可能在CHB向CHB肝硬化发展的进程中进行性加重。此外，研究[14]显示黄疸患者的血清也会导致核因子-κβ受体活化因子配体/护骨素基因表达的明显上调，高胆红素还会下调Runt相关转录因子2基因的表达，该基因编码的是参与成骨细胞分化的重要因子，而黄疸、高胆红素血症是所有肝硬化患者包括乙型肝炎肝硬化在内的常见表现，因此也有观点认为不同病因的肝病在进展为肝硬化、高胆红素血症时，其通过高胆红素引起骨质疏松的发生机制可能是相近的。钙磷代谢及调节该过程的维生素D、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)也会影响骨质疏松的发生发展。研究[15]显示乙型肝炎肝硬化组的患者相比于健康对照组，其1，25(OH)2D3水平明显降低，并与骨密度、骨钙素呈正相关，1，25(OH)2D3对于钙在胃肠道的吸收等钙磷代谢过程有重要作用，其水平的降低，进一步加重肝硬化的钙水平降低，促使骨吸收增加以提升血钙浓度；但是PTH水平与患者骨密度、Ca水平无明显相关，被认为是乙型肝炎肝硬化患者发生低钙血症后的一种继发性改变。

关于乙型肝炎肝硬化失代偿期与骨质疏松的研究较少，如上所述，患者随着Child-Pugh分级升高，护骨素、护骨素/核因子-κβ受体活化因子配体比值的降低更为严重，这提示在乙型肝炎肝硬化患者由代偿期进入失代偿期的过程中，仍持续通过核因子-κβ受体活化因子配体-核因子-κβ受体活化因子-护骨素系统影响骨质疏松的发生，肝功能下降的严重程度与该系统受影响的程度相关，但是Child-Pugh分级是对肝硬化患者肝功能较为准确的分级方法，而乙型肝炎肝硬化代偿期、失代偿期的鉴别诊断更多是依靠临床症状的区分，两者不能完全等同。研究[16]显示肝功能逐渐减退进入失代偿期时，肝脏产生的胰岛素样生长因子1减少，对成骨细胞增殖和分化的促进作用减弱，成骨细胞介导的骨形成减少，可能对骨质疏松的发生产生影响。有研究[17]显示，相比于非肝硬化的对照组，肝硬化失代偿期患者的骨质疏松性骨折发生率增加，但是有无肝性脑病对于肝硬化患者的骨质疏松性骨折发生率并无影响。因此关于肝硬化失代偿期与骨质疏松的研究还需进一步开展。

1.3 药物对骨质疏松的影响 除了某些抗病毒药物对骨质疏松有影响外，还有利尿剂、维生素K、喹诺酮类药物、糖皮质激素等乙型肝炎患者常用药物也会影响骨质疏松的发生。

利尿剂如今广泛应用于乙型肝炎肝硬化腹水患者的治疗，我国《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[18]将螺内酯和呋塞米推荐为一线治疗方案。螺内酯其结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂，作用于远曲小管和集合管，阻断Na+-K+和Na+-H+交换，使得Na+排泄增多，可引起低钠血症，研究[19]显示轻度的低钠血症(126～134 mmol/L)与髋部骨质疏松升高有关(OR=2.85，95%CI：1.03～7.86)；呋塞米通过抑制肾小管髓袢粗段对NaCl的重吸收起到利尿作用，也可引起低钠血症导致骨质疏松发生风险增高；Lim等[20]纳入8127例平均使用袢利尿剂4.4年的高龄女性(≥65岁)与未使用利尿剂的对照组比较发现，前者的髋部骨密度明显降低，骨密度降低风险较对照组高20%左右，这可能是因为呋塞米等袢利尿剂还可以抑制肾小管对Ca2+的重吸收，增加钙的排泄，引起低钙血症，从而导致PTH继发升高促使骨转化不平衡，最终导致骨质疏松的发生，因此临床使用利尿剂治疗肝硬化腹水期间需密切监测血钠、钙等电解质的变化。

维生素K是合并凝血功能障碍的乙型肝炎患者的常用药物。维生素K不仅通过调节钙在体内的利用，促进钙离子整合到骨内，还介导了骨钙素羧基化的过程。骨钙素的矿物质结合能力取决于3个谷氨酸残基，而残基的γ羧化就依赖于维生素K，提示维生素K可以通过促进骨形成减少骨质疏松的发生[21]，有大量研究显示维生素K缺乏与髋部骨折风险提升有关，因此维生素K的使用可能对骨质疏松及骨质疏松性骨折的发生起到保护作用，但目前暂无关于乙型肝炎患者使用维生素K对骨质疏松发生影响的研究，需要在日后的临床管理和治疗过程中多加关注。

喹诺酮类药物常用于自发性腹膜炎、食管胃静脉曲张破裂出血相关感染的治疗。我国《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[18]、《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[22]均推荐喹诺酮类药物用于上述感染的治疗。体外实验[23]显示，环丙沙星浓度超过100 mg/ml时会明显抑制成骨细胞的增殖，研究对比了不同喹诺酮类药物在体外对成骨细胞和细胞外基质矿化的抑制作用，结果显示左氧氟沙星、环丙沙星、曲伐沙星对成骨细胞抑制作用依次增加，同时发现含有上述药物的培养物会导致钙沉积明显下降[24]。研究[25]显示，在体外喹诺酮类药物可通过巨噬细胞集落刺激因子和核因子-κβ受体活化因子配体诱导破骨细胞生成增加，在成骨细胞增殖受阻、破骨细胞活跃后，骨形成减少而骨吸收增加，这可能是该药物影响骨质疏松发生的机制，关于乙型肝炎患者使用喹诺酮类药物对骨质疏松的影响也有待更多临床研究证实。

《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[26]建议乙型肝炎肝衰竭患者可短期酌情使用激素治疗。尽管骨质疏松和骨折是糖皮质激素使用期间最常见的不良反应之一，但疾病发生与糖皮质激素使用剂量和使用时间相关，短期糖皮质激素用药史对乙型肝炎肝衰竭患者未来骨质疏松发生的影响需要更多随访研究进一步探究。

2 骨质疏松性骨折风险的预测和预防

骨折的风险随着年龄的增长而不断升高，与一般人群类似，对于具有危险因素的乙型肝炎患者也应当进行骨折风险的预测，常见的危险因素主要包括年龄(男性≥50岁，绝经后女性)、脆性骨折病史[27]。除了双能X线吸收检测法外，骨折风险预测工具(FRAX)是目前评估骨折发生风险的主要工具，已被《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》[28]和2016年美国内分泌医师协会骨质疏松诊疗指南[29]推荐。尽管慢性肝病已被纳入该评估工具的继发骨质疏松危险因素中，研究[30]显示使用肝脏瞬时弹性成像检测的乙型肝炎肝硬化患者中，高肝脏硬度值是其骨质疏松发生的独立危险因素，临床中需要开发和研究更适合乙型肝炎患者评价骨质疏松及骨折发生风险的工具。

针对乙型肝炎患者骨疾病的防治并不能仅针对某一方面，而是包括积极改善肝功能、治疗病毒性肝炎以及预防和控制危险因素。对于危险因素的预防和控制应当更多地聚焦于可纠正的因素，特别是营养状态、BMI、生活习惯等因素，同时在骨质疏松和骨折发生高危患者的治疗中应避免使用替诺福韦(TDF)。营养方面，建议摄入富含钙、低盐和适量蛋白质的饮食，一般人群的骨质疏松治疗推荐每日蛋白质摄入量为0.8～1.0 g/kg体质量，并每天摄入牛奶300 ml或相当量的奶制品[31]，目前对合并肝性脑病的肝病患者也推荐每日摄入1.2～1.5 g/kg的蛋白质维持氮平衡[32]，故针对骨质疏松制定的蛋白补充量并不会增加肝性脑病的风险，当然也有其他研究建议更高(1.0～1.8 g/kg的蛋白摄入量)，但需要视患者营养不良的程度来决定[33]。虽然营养支持对于减低骨折发生的作用未完全证实，但是早期识别和早期营养支持治疗可能对于预防骨质疏松发生有一定的作用。研究[34]显示，肝硬化患者中，吸烟者骨密度减低的风险更高，患者教育和改善生活习惯也有重要的作用。如今富马酸丙酚替诺福韦(TAF)已经正式进入我国CHB一线治疗方案，相比于TDF，TAF的血药浓度降低了近90%且临床疗效相近，骨密度和肾功能损害较TDF更低。

3 乙型肝炎患者骨质疏松的药物治疗

目前各国的骨质疏松指南关于治疗药物的推荐和选择已有较为明确和详细的介绍[28]，包括钙剂、维生素D的补充，抗骨质疏松药物如骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他机制类药物(维生素K2类、锶盐)等。一项纳入38例肝硬化患者并予以12个月的骨化三醇补充治疗的临床试验[35]显示，只有骨化三醇的补充治疗与骨密度提高有关。尽管钙剂和维生素D被广泛推荐用于骨质疏松的治疗，但是长期治疗的医从性仍是问题，有报道[36]显示高龄患者坚持超过1年服用上述药物的比例不足50%，这需要引起临床医生的注意。上述指南和药物均针对一般人群骨质疏松的诊治，《肝硬化诊治指南》[37]建议在补充钙剂、维生素D的基础上加用唑来膦酸，在降低骨折风险的同时，并没有增加食管胃静脉曲张破裂出血的风险，但需依照肾功能情况用药，因此未来还需针对乙型肝炎患者用药选择和使用剂量进一步探索。

4 结论

骨质疏松是乙型肝炎的常见并发症，CHB的非肝硬化和肝硬化患者均可通过核因子-κβ受体活化因子配体-核因子-κβ受体活化因子-护骨素系统影响骨质疏松的发生，随疾病发展影响逐渐加深；乙型肝炎肝硬化患者还可能通过炎症反应、高胆红素血症、维生素D及钙磷代谢紊乱影响骨质疏松的发生。此外，乙型肝炎治疗常用药物对骨质疏松的影响和如何防治骨质疏松发生也需引起临床的关注。