鸢尾素在胰腺疾病中的相关研究

周顺昌，谭雪莹，史光军

(1.潍坊医学院，山东 潍坊261000；2.青岛大学附属青岛市市立医院肝胆外科，山东 青岛 266000)

2012年，Boström等[1]发现并报道了一种由跨膜蛋白纤连蛋白Ⅲ型结构域5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5)水解产生的细胞因子，将其命名为irisin(鸢尾素)。鸢尾素在发现之初被认为具有促进白色脂肪组织的棕色化、加快机体能量消耗、调节能量代谢的生物学作用。随着研究的深入，人们发现鸢尾素在改善胰岛素抵抗、调节骨代谢、治疗老年认知功能减退包括阿尔茨海默病等神经精神性疾病中具有潜在作用[1-3]。近年来，由于鸢尾素在代谢及内分泌疾病的潜在治疗应用而受到越来越多的关注。胰腺作为重要的内分泌器官自然成为研究的热点，本文就鸢尾素在胰腺及胰腺相关疾病的研究进展进行综述。

一、鸢尾素分子结构和表达分布

鸢尾素为跨膜蛋白FNDC5剪切修饰后的蛋白片段。FNDC5蛋白由209个氨基酸残基组成，分为N端信号序列，纤连蛋白Ⅲ型结构域，跨膜疏水区及c端结构域四部分。FNDC5 在过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)辅助激活因子1α(PPARγ coactivator-1α,PGC-1α)协助下，经蛋白酶水解第30个和第142个氨基酸位点生成分子质量为12 kD的Irisin[1，4-5]。鸢尾素最初于骨骼肌以及皮下脂肪组织中发现，随着研究的深入，人们发现鸢尾素在脑、胰腺、肝脏、脾等组织中广泛表达，且在不同组织中表达量具有差异性。其中在骨骼肌及富含肌肉的组织(如心包和直肠)中表达量最高[6]。

二、鸢尾素对胰腺相关疾病的诊断及评估

鸢尾素被认为与包括乳腺癌和结肠直肠癌在内的多种肿瘤的发生和转移有关，并被认为是一种新的诊断标志物甚至是治疗靶点[7-8]。Altay等[9]研究发现肾癌病人鸢尾素表达含量的改变比现有的临床标志物癌胚抗原(CEA)更具敏感性和特异性。Ren等[10]收集85例急性胰腺炎病人和69例健康对照者的血样，测定血清中鸢尾素水平，发现急性胰腺炎病人血清中鸢尾素水平降低，且与病情严重程度呈负相关。陈莎燕等[11]将收集的轻症、重症急性胰腺炎病人与健康对照者及其他急腹症组病人分别检测鸢尾素、淀粉酶与脂肪酶水平，并将数据统计分析发现，3个参数的联合检测能够增加重症急性胰腺炎的敏感度，可达91.67%。相对于诊断特异度及准确度而言鸢尾素单项检测更胜一筹，可分别达到80.47%和80.71%。此外，陈莎燕等[11]还发现重症急性胰腺炎病人鸢尾素水平明显低于轻症急性胰腺炎病人，差异有统计学意义，这一结果与Ren等[10]实验结果一致，说明鸢尾素对重症急性胰腺炎的诊断更具特异性。肖怀腾等[12]通过检测胰腺癌组织及癌旁组织中鸢尾素的表达水平，并分析其与胰腺癌临床病理学特征的关系，结果发现鸢尾素在癌组织中的表达率高于癌旁组织，且鸢尾素的表达与肝脏的转移及淋巴结的转移相关(P<0.05)。这一结果提示鸢尾素的表达可能与胰腺癌的发生及转移有关，检测鸢尾素水平对胰腺癌的诊断及预测胰腺癌的转移情况具有一定的指导意义。

三、鸢尾素作为糖尿病治疗药物的潜力

生理和遗传研究的最新数据表明，胰岛功能障碍和β细胞量减少是决定胰岛素抵抗状态是否会发展为高血糖和糖尿病的关键因素，因为仅胰岛素抵抗不足以促进2型糖尿病的发展[13]。在糖尿病状态下，高循环浓度的葡萄糖和脂肪酸是由于胰岛功能的逐渐丧失和胰岛存活率的降低，其机制涉及增加氧化应激和炎症，这一过程被称为葡萄糖毒性。鉴于此，保护胰岛免受葡萄糖毒性的药物或因素对治疗2型糖尿病有潜在的价值。在人类胰腺中，胰岛、浆液腺泡细胞和小叶内导管细胞中检测到的鸢尾素水平高于肌肉细胞或肝细胞[14]，且在研究中发现糖耐量正常受试者血清鸢尾素水平与稳态模型评价指标密切相关,这表明鸢尾素可能在胰腺β细胞功能起到至关重要的作用[15]。Liu等[16]通过2型糖尿病大鼠模型发现鸢尾素显著降低了糖尿病大鼠的体重和血糖值，并增加了其血清胰岛素水平。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)表明，鸢尾素还改善了2型糖尿病大鼠的葡萄糖耐量。Natalicchio等[17]研究发现体内应用鸢尾素可刺激β细胞增殖、胰岛素生物合成和分泌，在过量饱和游离脂肪酸条件下，骨骼肌中的鸢尾素释放可能作为一种适应性反应而被促进，并向胰腺发出信号，以补偿胰岛素抵抗的增强和葡萄糖耐量的最初下降，但具体机制尚不明确。此外Natalicchio等[17]首次证明了鸢尾素通过AKT/BCL2信号通路可保护人类和啮齿动物β细胞和胰岛免受棕榈酸诱导的细胞凋亡。liu等[16]在体外胰岛细胞瘤细胞(INS-1)实验中发现鸢尾素通过ERK和p38 MAPK信号通路促进INS-1细胞增殖。此外，liu等[16]发现鸢尾素可上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表达并下调促凋亡蛋白cleaved-caspase-3、cleaved-caspase-9、Bad和Bax的表达，这些结果表明鸢尾素可以通过调节凋亡途径中涉及的蛋白质水平来抑制β细胞的凋亡。这一发现与Song等[18]之前的研究一致，鸢尾素通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，下调裂解caspase-3、裂解caspase-9和Bax[3]的促凋亡蛋白的表达，从而抑制高糖诱导的内皮细胞凋亡。以上实验结果表明鸢尾素可能由于其对胰腺β细胞分泌的保护作用而在2型糖尿病的预防和治疗中具有潜在的实用价值。

四、鸢尾素对慢性胰腺炎(chronic atitis, CP)的治疗

CP基本病理特征为慢性炎性病变、胰腺实质间质纤维化、胰腺实质钙化、胰管扩张、胰管结石[19]。胰腺星状细胞(pancreatic stellate cells，PSCs)对细胞外基质的异常激活和释放是CP胰腺纤维化的主要原因[20]。在正常的胰腺组织中，PSCs是不活跃的，当CP发生时，PSCs被炎症细胞激活并释放大量的细胞外基质，这种细胞外基质的积累不断取代正常的胰腺细胞，导致胰腺实质性的减少和纤维化，因此，抑制PSCs的活化是对抗CP胰腺纤维化的关键步骤[21]。Ren等[22]发现CP病人和CP小鼠血清中鸢尾素水平降低。体外实验表明外源性鸢尾素能下调kindlin-2表达来阻断TGF-β/Smad途径的激活，从而减轻PSCs释放细胞外基质，最终减少胰腺腺泡细纤维化。此外，Ren等[22]还发现经鸢尾素处理的CP小鼠胰腺组织内脂质氧化产物丙二醛、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽、内质网应激起始的标志蛋白GRP78及内质网应激凋亡相关蛋白CHOP蛋白均下调，这表明鸢尾素有效减轻CP小鼠的氧化应激、内质网应激，减轻了胰腺细胞的凋亡，保护了胰腺实质细胞。因此鸢尾素对PSCs激活的抑制和对细胞外基质的释放可能为CP的治疗提供了一种新的思路。

五、鸢尾素对急性胰腺炎的治疗

急性胰腺炎是一种胰酶在胰腺内异常激活消化自身结构的炎症性疾病。严重的急性胰腺炎表现为明显的胰腺坏死和雪崩式的全身性炎症，可导致病人多器官功能障碍综合征，甚至死亡[23]。急性胰腺炎的病理生理机制复杂，尚不完全清楚。新近研究显示，线粒体功能障碍在急性胰腺炎的发病机制中起着至关重要的作用，线粒体功能障碍可导致胰腺内质网应激、自噬受损和脂质代谢紊乱[24]。Ren等[25]研究发现急性胰腺炎病人血清中鸢尾素水平明显低于健康对照者，而血清中鸢尾素水平较低与这些病人的预后较差有关。此外，当急性胰腺炎小鼠被注射外源性鸢尾素时，它们较对照组小鼠存活时间更长，器官损伤更轻。鸢尾素在急性胰腺炎中的有益作用似乎与通过上调胰腺中UCP2的表达来改善线粒体功能有关，使用UCP2拮抗剂后鸢尾素在急性胰腺炎小鼠中的有益作用被逆转，但具体机制尚不明确。因此鸢尾素恢复线粒体功能可能为急性胰腺炎提供治疗潜力，为鸢尾素治疗急性胰腺炎的临床应用迈出重要的一步[25]。

六、鸢尾素对重症急性胰腺炎所致肠道损伤的保护作用

重症急性胰腺炎常导致多种器官衰竭，包括肺、肝、肾、肠[26]。肠道损伤导致肠道上皮和基底膜大量细胞死亡，导致大量肠道细菌吸收入血，加重全身炎症反应，最终导致全身炎症反应综合征[27-28]。由此导致的全身性炎症加重了器官的负担，加重了急性胰腺炎的严重程度，给病人带来了第二次打击[29]。因此，在重症急性胰腺炎中，除了常规治疗胰腺炎外，保护肠道功能也可以大大改善疾病的结局，挽救病人的生命。Ren等[30]研究发现腹腔注射外源性鸢尾素可以有效减少急性胰腺炎对小鼠肠道的损伤。鸢尾素通过降低急性胰腺炎小鼠肠道细胞的氧化应激和内质网应激来减轻急性胰腺炎小鼠的肠道损伤。这些作用降低了急性胰腺炎小鼠的肠凋亡，鸢尾素对急性胰腺炎小鼠肠的保护作用呈剂量依赖性。此外，研究发现鸢尾素可有效降低胰腺炎血清中升高的多种炎性介质如白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的水平，以剂量依赖的方式保护胰腺炎小鼠免受多种器官损害[30]。以上结果表明鸢尾素可通过多种方式减轻急性胰腺炎期间的全身炎症并保护受损的器官。

七、鸢尾素对胰腺癌的抑制作用

胰腺癌进展快、诊断晚、转移早，预后极差。虽然手术切除是目前治疗的唯一选择，但只有20%的病人可以根治性切除[31-32]。胰腺癌病人的5年生存率<7%，是所有癌症中最低的[33-34]。因此，开发新颖、有效的治疗策略对提高胰腺癌病人的整体预后至关重要。Aydin等[35]研究发现与正常胰腺相比，导管腺癌胰腺内和小叶间管中鸢尾素水平显著升高，因此了解胰腺癌与鸢尾素的关系具有重要意义。Liu等[36]体外细胞实验研究发现鸢尾素通过抑制上皮间质转化抑制了胰腺癌MIA PaCa-2和Panc03.27细胞的迁移和侵袭，进一步研究发现，鸢尾素诱导的胰腺癌细胞生长抑制作用与AMPK-mTOR信号通路的激活有关。Zhang等[37]研究发现鸢尾素通过PI3K/AKT信号通路升高了胰腺癌BxPC-3细胞的Bax蛋白水平，降低了Bcl-2蛋白水平，推测鸢尾素可能诱导了BxPC-3细胞的凋亡以抑制肿瘤的恶性生物学行为。

综上所述，鸢尾素在诊断、治疗胰腺相关疾病中具有巨大的潜在研究价值。但鸢尾素在胰腺相关疾病的功能及机制尚不完全清楚，相关领域有待于进一步探索。目前，鸢尾素在胰腺肿瘤中的作用不断被发掘，具有重要潜在的临床应用价值。虽目前鸢尾素与胰腺肿瘤作用的具体机制尚未完全阐明，但深入探究其机制必将为胰腺肿瘤的预防和治疗提供新的视角与思路。