宁 庆,尹浩军,孙广锋,王 斐
(武警湖北省总队医院神经内科,湖北 武汉 430061)
缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是指由于脑供血动脉狭窄或闭塞引起脑供血不足而导致的脑组织坏死,约占脑卒中的60%~70%[1]。血管性痴呆(vascular dementia,VD)是AIS常见并发症,表现为记忆力、认知能力、行为能力等脑功能下降[2]。随着人们生活方式改变及人口老龄化加剧,VD发生率逐年上升,给社会和家庭带来了沉重的护理和经济负担[3]。VD目前尚无有效治疗手段,仍以预防为主,因此AIS导致的VD的影响因素分析已成为临床研究热点之一。既往研究发现[4-5]磷脂酶A2(1ipoprotein associated-phospholipase A2,Lp-PLA2)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)与缺血性脑卒中致血管性痴呆有关,但研究存在纳入病例数较少,研究时间较短的缺点,故本研究就血清Lp-PLA2、MMP-9表达水平与AIS患者VD相关性进一步探讨。
经本院医学伦理委员会批准,按照研究方案选择2017年5月至2019年5月本院收治的109例AIS患者为研究对象,根据其是否发生血管性痴呆分为血管性痴呆组(n=50)和非血管性痴呆组(n=59)。血管性痴呆组:男性26例,女性24例;年龄60~85岁,平均年龄(68.11±7.33)岁;病情严重程度[2]:轻度[18分<简易精神状态评价量表(MMSE)≤24分]16例,中度(14分
表1 两组一般资料比较 (例,%)
纳入标准:①依据典型临床表现结合脑磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)检查诊断为AIS及血管性痴呆;②肝肾功能正常;③凝血功能正常;④自愿参与本研究并签署知情同意书。
排除标准:①合并内分泌代谢性疾病;②有严重脏器功能衰竭;③合并肿瘤血液病;④汉密尔顿抑郁量表(hamilton rating scale for depression,HAMD)测评≥8分为抑郁;⑤有严重复合伤或联合伤。
两组患者入院后记录其一般资料,包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、家族史等,采集其晨起空腹静脉血5 mL,采用离心机(辽宁富一机械有限公司)以3 000 r/min离心10 min,分离血清,采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清Lp-PLA2、MMP-9水平,Lp-PLA2检测试剂盒由上海莼试生物技术有限公司提供,MMP-9检测试剂盒由上海百蕊生物科技有限公司提供。所有操作由专业人士严格按照说明书进行。
血管性痴呆组血清Lp-PLA2、MMP-9水平显著高于非血管性痴呆组,差异具有统计学意义(P<0.01,表2),提示血清Lp-PLA2、MMP-9在缺血性脑卒中血管性痴呆患者中呈高表达水平,两者可能参与了缺血性脑卒中患者血管性痴呆的发生。
表2 两组血清Lp-PLA2和MMP-9水平
按照MMSE评价量表,将血管性痴呆患者分为轻、中、重度,结果发现,中度血管性痴呆的AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平显著高于轻度血管性痴呆的AIS患者;重度血管性痴呆的AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平显著高于中度血管性痴呆的AIS患者,说明血清Lp-PLA2、MMP-9水平与血管性痴呆的严重程度相关(表3)。
表3 血管性痴呆严重程度不同的AIS患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平
血管性痴呆组血清Lp-PLA2、MMP-9水平呈正相关(r=0.487,P<0.001,图1),提示血清Lp-PLA2、MMP-9可能在缺血性脑卒中致血管性痴呆发生和发展过程中具有协同作用。
图1 血管性痴呆组血清Lp-PLA2、MMP-9水平相关性
本研究将潜在危险因素变量作为自变量,AIS患者血管性痴呆作为因变量,带入Logistics回归模型中,进行多因素分析,提示血清Lp-PLA2、MMP-9水平独立影响AIS患者血管性痴呆的发生,血清Lp-PLA2、MMP-9水平升高的AIS患者发生血管性痴呆的风险是血清Lp-PLA2、MMP-9水平正常的AIS患者的2.014倍、2.422倍(表4、表5)。
表4 多因素Logistic回归分析的赋值情况
表5 多因素Logistic回归分析AIS患者血管性痴呆的影响因素
VD是AIS常见并发症,可累及视觉、运动、语言、泌尿等系统,影响认知和记忆能力,甚至丧失自理能力,重症者可致死[6-7]。因此早期预测VD对于缓解病情有着重要意义。
Lp-PLA2又称血小板活化因子乙酞水解酶,是一种炎性细胞分泌的能促使氧化磷脂水解的磷脂酶,由血管内膜中的巨噬细胞、肥大细胞、T细胞分泌,可催化多种氧化磷脂(oxidized phospholipids,OXPAPC)Sn-2位上醋键水解,产生溶血磷脂[8]。此外Lp-PLA2也是一种血管特异性炎症标志物,能水解氧化低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)中的氧化磷脂及血小板活化因子(platelet activating factor,PAF),生成脂类促炎物质,进而导致血管内皮细胞凋亡和内皮功能异常[9]。研究发现Lp-PLA2可促使较脆弱的粥样硬化斑块破裂,导致脑血管事件发生而增加痴呆发生风险[10]。本研究结果显示血管性痴呆组血清Lp-PLA2水平显著高于非血管性痴呆组,且其水平随VD严重程度增加而升高,提示血清Lp-PLA2与AIS致VD发生、发展相关。MMP-9是人体内最重要的蛋白酶之一,属于基质金属蛋白酶超家族成员,可降解和重塑细胞外基质(extra cellular matrix,ECM),调节白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、趋化因子等细胞因子活性,保护中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,PMNE)活性,参与呼吸道和肺重建[11-12]。此外,MMP-9可通过释放血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)参与血管生成[13]。既往研究资料显示,MMP-9抑制剂可有效预防As形成和保护缺血性脑损伤[14]。另有文献报道MMP-9与糖耐量减低并发血管性痴呆有关[15],本研究结果显示血管性痴呆组血清MMP-9水平显著高于非血管性痴呆组,且其水平随VD严重程度增加而升高,提示血清MMP-9水平与AIS患者VD发生及进展相关。另外,本研究进一步分析显示,VD患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平呈正相关,且血清Lp-PLA2、MMP-9是VD的危险因素,提示血清Lp-PLA2、MMP-9在VD发生和发展过程中有相似作用。分析其因可能是:AIS患者脑组织坏死后,Lp-PLA2、MMP-9共同引起机体炎症细胞对脑血管浸润,造成脑内血管供血不足,导致脑缺血缺氧,脑功能全面衰退,从而导致VD发生。这些结果说明,Lp-PLA2、MMP-9对AIS血管性痴呆具有一定预测作用,临床上可通过检测患者血清Lp-PLA2、MMP-9水平,结合患者个人综合因素,可能对VD病情进行控制和判断,制定有效治疗方案有一定帮助。
综上所述,血清Lp-PLA2、MMP-9在AIS致血管性痴呆患者血清中呈高水平状态,与血管性痴呆发生及严重程度相关,血清Lp-PLA2、MMP-9有望成为AIS导致的血管性痴呆的预测指标。但其具体机制尚不明确,有待进一步研究。