动脉粥样硬化是怎样形成的?

文/中日医院心脏科主任医师 柯元南 图片提供/壹 图

动脉粥样硬化是一个病理学名词，是指在动脉内膜上发生的局部脂质积聚、纤维组织增生和钙质沉着，形成斑块。由于斑块外观呈黄色、粥样，因此称为动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是心脑血管病中最常见的病理类型，主要累及身体内的大中型动脉，如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑动脉、肾动脉、股动脉等，分别引起不同的动脉粥样硬化性疾病。其中，冠状动脉和脑动脉粥样硬化引起的心肌梗死和脑卒中是人类死亡的主要原因之一。

粥样硬化斑块这种病理改变只发生在动脉，静脉由于其结构特点一般不会发生。但是，在静脉血管移植到动脉后(如作为桥血管移植到冠状动脉)，由于桥血管内承受的压力是动脉的较高压力，经过一段时间，该桥血管的管壁增厚并动脉化，这种动脉化后的桥血管也能发生粥样硬化性病变。

动脉粥样硬化的主要危险因素

动脉粥样硬化的主要危险因素有血脂异常特别是低密度脂蛋白(LDL)和脂蛋白(a)[LP(a)]异常、高血压、糖尿病和遗传因素(心脑血管病早发的家族史)；另外，体力活动少、吸烟、肥胖、血同型半胱氨酸(Hcy)和血尿酸(UA)升高等，对动脉粥样硬化的发生也有一定影响。

动脉粥样硬化斑块的形成

目前公认的动脉粥样硬化形成学说是“脂质-炎症学说”。

脂质中富含胆固醇的低密度脂蛋白颗粒直径比较小(20 纳米左右)，容易进入动脉内膜，如果有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟等动脉粥样硬化的危险因素存在，动脉内膜受到损伤，LDL 颗粒就更容易进入动脉内膜。LDL 颗粒进入动脉内膜后可被氧化修饰，成为氧化LDL(oxLDL)。oxLDL 是人体本来没有的物质，可以引起动脉内膜的炎症反应，刺激动脉内膜细胞分泌一些细胞因子，如白介素-1(IL-1)和细胞黏附因子等，可以使血液中的单核细胞黏附到动脉内膜，进而进入动脉内膜并演变成巨噬细胞。这些巨噬细胞中的清道夫受体可以识别并吞噬动脉内膜中被氧化修饰了的富含胆固醇的oxLDL 颗粒，形成泡沫细胞。泡沫细胞死亡后，其中的胆固醇就会沉积在动脉内膜中。这些胆固醇结晶可以刺激内膜底部平滑肌细胞迁移、增生和纤维化，最后也可以有钙质的沉积，形成以胆固醇为核心的动脉粥样硬化斑块。动脉粥样硬化斑块的形成是一个漫长的过程，有报道在儿童时期的主动脉壁上已经有动脉粥样硬化早期的黄色脂质条纹。研究者发现，越南战争中死亡的尚年轻的美国士兵的冠状动脉，许多已经有明显的粥样斑块，只不过还没有达到严重狭窄引起临床症状的程度。

脂质-炎症学说是目前大家公认的动脉粥样硬化形成学说：胆固醇沉积是最主要的一环，没有胆固醇也就没有动脉粥样硬化；高血压、糖尿病、吸烟等心血管病的危险因素，可以引起机体炎症反应，降低动脉内膜的功能和完整性，使得低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)更容易进入动脉内膜，是形成动脉粥样硬化的辅助因素。

支持“脂质-炎症学说”的证据

脂质-炎症学说是经过对动脉粥样硬化长期观察和研究形成的，虽然还不能说是十全十美、无懈可击，但是已经有无数的证据支持。

●病理学检查所有动脉粥样硬化斑块的病理显示，都含有胆固醇结晶。

●动物实验用胆固醇喂饲家兔，可以造成动脉粥样硬化模型。

●家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症是一种家族性遗传性疾病，患者血胆固醇极高，杂合子者血胆固醇比健康人高2～3 倍，纯合子者血胆固醇更高，甚至比健康人高4～6 倍。这些人极易发生动脉粥样硬化性疾病。纯合子者10 岁左右便可能出现冠心病症状，大多在30 岁以前死于动脉粥样硬化性心血管病。杂合子者可在30～40 岁出现冠心病症状，也明显比非家族性高胆固醇人群提前。

●流行病调查流行病调查显示，冠心病与人群血胆固醇水平相关，其中最有说服力的是美国的Framingham 心脏研究，我国也有类似的研究。北京人群血脂调查研究显示，从1984年到1999年的15年间，北京男性和女性人群胆固醇水平增加了24%，与此相对应45～54 岁男性和女性的冠心病死亡率分别增加了49%和40%，其他各年龄组的冠心病死亡率也都有明显升高。通过归因分析发现，这些冠心病死亡率的增加，77%归因于血胆固醇的升高，而归因于高血压、糖尿病、吸烟等因素的仅占23%。

●他汀类药物降低胆固醇的临床研究用他汀类药物预防冠心病及脑卒中的临床研究显示，他汀类药物可以通过降低LDL-C 和炎性因子水平，使心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件大幅度减少。

1994-1998年，较早期的他汀类药物与安慰剂对照的预防冠心病5 个临床研究(其中3 个冠心病二级预防研究，2 个冠心病一级预防研究)显示，无论哪种他汀类药物，都可以降低冠心病死亡率和心血管病发生率。

2001-2005年，11个不同他汀类药物针对急性冠脉综合征、老年人、糖尿病、高血压等特定人群的二级预防和一级预防也取得了成功。

2006-2011年，发现用他汀类药物进行积极的降脂治疗，可以使动脉粥样硬化斑块有所缩小和消退。同时发现，他汀类药物用于脑卒中的二级预防也可以获益。

●其他降低胆固醇药物的临床研究除了他汀类药物降低LDL-C 预防冠心病可以获益外，近些年用新型的降胆固醇药物Kexin 样前转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9) 抑制剂(Evolocumab，依洛尤单抗，商品名Repatha，瑞百安)和alirocumab(阿利罗单抗，商品名Praluent，波立达)进行的两项随机双盲大规模临床试验显示，对他汀类药物+依折麦布治疗LDL-C仍未达标(＜70mg/dl)的冠心病患者，用PCSK9 抑制剂将LDL-C继续降低50%～60%，可进一步降低冠心病患者的死亡率。

●抑制炎症的临床研究CANTOS 研究是一项观察冠心病患者能否从抗炎治疗获益的大规模随机双盲临床研究，冠心病患者在标准规范治疗的基础上，用卡那奴单抗(拮抗炎症因子白介素-1β的单克隆抗体)或安慰剂治疗冠心病。结果显示，与安慰剂组对照，卡那奴单抗组炎症指标高敏C 反应蛋白(hsCRP)降低39%，主要终点(非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡)降低15%。这项临床研究提示，在动脉粥样硬化形成过程中，除了LDL-C 外，炎症因子也参与其中。

由于有众多证据的支持，目前动脉粥样硬化的“脂质-炎症学说”已经被公认，降低LDL-C 和抑制炎症反应，被认为是预防冠心病的主要切入点。