原发性肝癌患者综合治疗的研究进展

王宇

原发性肝癌是临床常用的恶性肿瘤类型之一，具有发病率高、预后差、死亡率高的特点，其发病率在全球恶性肿瘤中的排名为第二位，死亡率则排第三位。据统计，我国原发性肝癌患者的患病人数在全球范围内占比达到55%，每年的死亡人数高达30万以上，严重威胁人类的生命安全[1]。由于原发性肝癌早期没有典型的临床症状，多数患者在确诊时已进入中晚期，仅有不到20%的患者能采用外科手术切除治疗。肝移植术是肝癌治疗的二线治疗方案，但是手术治疗后，肝癌的复发率高，侵袭性强，术后需要采用肝动脉化疗、射频消融治疗、放疗等方式进一步缩小残留肿瘤，减少复发或转移。对于无法手术治疗的肝癌患者，常用的非手术治疗方式包括肝动脉栓塞化疗(TECA)、射频治疗、微波消融、无水乙醇注射(PEI)、高频率超声聚焦消融(HIFU)、中药治疗、免疫治疗等，其中TECA是无法手术切除的肝癌患者治疗的首选方案，但是单独应用患者的预后并不够理想，需要综合其他治疗方法进行治疗，以发挥协同的抗癌效应，尽可能提高患者的生存时间[2]。本次研究对原发性肝癌患者综合治疗的研究进展进行了综述和总结，为临床治疗提供系统化的参考。

1 以手术为主的原发性肝癌综合治疗

1.1 肝切除术为主的治疗 肝切除术治疗仍是目前公认的早期肝癌治疗的首选方法，也是唯一有可能根治的方法。传统的肝切除术主要包括规律性切除和非规律性切除，后者能保留残肝的主要血供，减少出血量，成为常用的切除方式。近年来，随着医疗技术的不断改进，出现了新型的精准性解剖切除方法，通过肝脏表面的缺血分界线确定手术切除的区域，能尽可能地保护肝脏，降低肝脏损伤，与非规律性切除相较而言，明显降低了手术并发症。早期肝切除术能有效延长肝癌患者的生存时间，且肿瘤的大小与患者生存期限呈负相关。研究[3]数据统计，小肝癌的手术切除后的5年生存率达到了50%～60%，大肝癌的术后5年生存率仅在13%～30%。但是对于中晚期肝癌或者病灶过大过多的患者，肝切除术的根治性切除率低，预后较差。目前临床推荐的肝切除术的手术适应证为肝功能Child-PUGH等级A或者B级，肿瘤直径不超过5 cm，数量不超过3个，且未发生脉管侵犯或远处转移者。近年来，腹腔镜下肝切除术也在临床得到了应用，手术创伤更小，并发症也少，但是适应证比较窄，只适合于直径5 cm以下的单发肿瘤。通过改进手术技术如前入路手术、超声刀、水刀等方式，提高手术效果，降低围术期死亡率。目前肝癌患者的手术切除的围手术期死亡率已降至5%以下[4]。

近年来也有不少研究不断地探讨如何提高肝切除术的根治性效果，降低术后复发率或转移率。一方面对于无法一期手术切除的患者，通过非手术的综合治疗方式缩小大肝癌患者的肿瘤直径，降低肿瘤分期，再进行二期手术治疗，以改善患者的手术效果。常用的缩小肿瘤的方法包括：区域性的血流阻断技术、肝动脉化疗、射频消融治疗(RFA)、放疗、TACE等。不过术前TACE不被临床所推荐，认为其对于8 cm以下的可手术切除的肝癌患者，延长其5年生存率的效果不确切，还可能延误手术治疗最佳时机[5]。另外一方面，在切除治疗后，待患者的免疫功能和肝功能恢复后，再采用放化疗、TACE、免疫治疗等方式进行辅助治疗，以进一步杀灭残留的肿瘤细胞，控制术后复发率。临床研究[6]显示，术后TACE仅对有肿瘤直径较大或数目过多、存在血管侵犯等有残癌风险的肝癌患者才能达到较好的效果。小剂量的全身化疗虽然对控制复发有一定的效果，但是也有研究[7]发现，因为肿瘤细胞对化疗的抵抗，化疗又会降低免疫功能，因此反而可能促进癌细胞的增生，提高术后复发率、转移率。而术后免疫治疗如干扰素等，由于有较好的正性作用，且副反应少，更容易被临床接受。对于无法切除治疗的肝癌患者，可以采用姑息性外科治疗的方式肝动脉结扎(HAL)、肝动脉灌注化疗(HAI)、经导管灌注化疗栓塞(HCE)的方式使肿瘤因为缺乏血供而逐渐缩小坏死，不过这种方法并不长久，一旦建立侧支循环后，疗效甚微。在患者身体条件允许的情况下，可采用局部栓塞治疗联合射频治疗、放疗、微波、PEI等物理或化学的消融方法进行治疗，以提高对肿瘤细胞的杀灭作用[8]。

1.2 肝脏移植术为主的治疗 多数肝癌患者在临床确诊时，已进入中晚期，错过了根治性切除的手术机会，早期认为肝脏移植术切除了肿瘤癌灶生长的土壤，彻底消除肝内微转移的风险，也属于能治愈的方法，可作为其二线治疗方案。其适应证多根据Milan标准进行选择即直径5 cm以下的单发肿瘤或者直径3 cm以下且数目≤3的多发肿瘤，无肝外转移及淋巴结侵犯。对于合并有肝硬化的肝癌患者，在切除病灶的同时，还能切除肝硬化病变部位，延长复发时间，是目前治疗肝硬化基础上的小肝癌的最好方法。临床统计肝移植术治疗的5年内生存率高达75%[9]。不过由于肝脏移植术存在一定的复发率，费用又比较昂贵，因此临床应用有所争议，手术的具体应用价值还需要进一步的临床研究进行系统性的评价。另外，由于我国的肝癌患者数量较多，肝脏的供体来源短缺，患者的等待时间较长，使得部分本来符合Milan标准的患者最终等待供体时病情进展，超出了肝脏移植术的手术适应证范围，失去了移植手术的机会。对于该类患者，可在等待供体的期间，行TACE、RFA以及肝切除术等方法先进行辅助治疗，控制病情的快速进展，延长时间，为补救性肝移植提供手术时机。有数据[10]表明补救性肝移植与一期肝移植的5年内生存率相比无明显差异。肝移植术后再予以辅助化疗，能帮助控制术后复发率。

2 非手术治疗为主的综合治疗

2.1 肝动脉介入治疗 肝动脉介入治疗主要包括TACE 以及经导管肝动脉灌注化疗术(TAI)。TACE是肝动脉介入治疗的主要手段，也是目前治疗中晚期肝癌，无法根治切除的患者的首选和有效方法。TACE最早是由Doyon等人提出的，利用化疗药和栓塞物堵塞肿瘤组织的血管，使肿瘤供血动脉坏死，最终因为失去血液和氧气供养而变性、坏死，对正常肝组织的影响较小。随着肝动脉介入治疗技术和栓塞剂的不断更新发展，TACE治疗原发性肝癌的临床价值已被国内外众多研究证实，能切实延长患者的生存期限，对于小肝癌的疗效甚至可与手术治疗相当。小肝癌的TACE治疗重点在于多次反复行TACE，超选至肝段或者亚段的肿瘤滋养血管，这也是提高疗效的关键。有学者[11]发现，行TACE治疗的可姑息手术治疗的大肝癌患者的3年生存率要远高于行姑息手术切除治疗的患者。TACE治疗的原则在于：无法一期手术切除的患者，采用术前TACE缩小肿瘤，以期获得二期手术的可能；对于伴有门静脉癌栓、肿瘤分化不良等具有较高的复发转移风险的肝癌患者，可作为术后复发的预防措施；对于弥漫性肝癌或多发病灶的无法手术治疗的肝癌患者，让患者能从中获益。关于TACE中化疗药物的用量，有试验发现，小剂量的化疗药物效果与大剂量的效果相当，还能减少毒副反应，因此临床应根据患者病情选择合适的化疗药物和栓塞剂的用量，以尽量减少肝损害[12]。对于存在栓塞禁忌证，无法行TACE治疗的患者可选择TAI术治疗，具有局部化疗药物浓度高、毒副反应少的特点。

2.2 以肝动脉介入治疗为主的综合治疗 不过TACE治疗后，肿瘤血管虽然被栓塞，但并不能彻底杀死肿瘤细胞，残灶依然存在，故只能起到姑息性治疗的效果，远期疗效并不乐观，研究[13]统计的3年内生存率仅在20%左右。因此以TACE为础的综合介入治疗法也被临床广泛应用。RFA对3 cm以下的小肝癌患者的肿瘤坏死率和生存率能达到与根治性手术相当的水平，且肿瘤直径越小，效果越好[14]。TACE术后联合射频消融治疗中晚期原发性肝癌，能进一步提高肿瘤的杀死作用，患者的3年内生存率达到了35.48%，远高于单独TACE治疗的12.90%。癌内无水酒精注射(PPI)对于小肝癌也有较好的杀灭效果，以PPI 联合TACE治疗能发挥协同作用，更彻底杀灭残留癌细胞，另外动脉栓塞也能延长酒精在血管内的停留时间，避免其被血液冲洗，增强其细胞毒效应[15]。也有学者[16]将TACE联合多分子靶向药物索拉菲尼的生物疗法进行治疗，能抗血管生成，降低肝癌患者血清血管内皮生长因子水平，抑制肿瘤细胞增生，改善预后，延长患者的生存时间。超声聚焦疗法(HIFU)杀灭肿瘤的机制是通过将高强度的低能量超声波聚焦于肿瘤组织，利用其瞬态高温效应使肿瘤组织发生凝固性坏死，付斯瑜等[17-18]人将其联合TACE治疗中晚期肝癌，结果显示有助于提高患者远期生存率和近期疗效。另外TACE联合具有抗肿瘤或者增强免疫力作用的中药组方治疗等的联合治疗方案也在临床得到了应用，有助于机体抗御病邪，减少化疗毒性，改善患者症状，提高患者的生存质量[19-20]。

3 讨论

原发性肝癌具有起病隐匿，侵袭性强，易复发的特点，肝切除术、肝动脉介入栓塞术是其治疗的主要方法，各有对应的适应证，也各有优点和不足，但是两者单独应用时，容易出现复发转移，需要联合消融治疗、化疗、微波治疗等方式进行综合治疗，以提高肿瘤的杀灭效果，控制肿瘤复发或转移，延长患者的生存期限。随着现代原发性肝癌治疗研究的不断深入，以后可能还会出现新的治疗方式。在临床应用时，应综合考虑患者的肿瘤进展、身体状况以及治疗时间费用等各种因素，选择适宜的综合治疗方案，并不断优化序贯治疗的顺序，以获得最佳的治疗效果。