SARS-CoV-2流行对支气管哮喘的影响

陈浩，鲜墨，王万钧，孙宝清，李靖

2019年12月底，湖北武汉陆续出现不明原因肺炎，后来这种不明原因肺炎被证实为一种新型冠状病毒感染[1]，2020年1月，该传染病迅速在全国以及海外蔓延。2020年2月，世界卫生组织将新型冠状病毒命名为SARS-CoV-2，将其导致的疾病命名为COVID-19[2]。截止到目前，感染人数已经突破300万，死亡人数超过20万人，给全世界造成巨大的人员伤亡和经济损失，这种影响预计还会持续。为避免SARS-CoV-2的传播，中国采取了史无前例的隔离措施[3]，在短时间内遏制了病毒传播的速度，有效缓解了国内的疫情，但这种隔离措施对非COVID-19的支气管哮喘患者的就医造成不便；同时，国外的防控形势不容乐观，外防输入的压力不减，戴口罩、常洗手、不聚集将成为人们的日常生活方式，这些方式对支气管哮喘患者同样具有重要影响。支气管哮喘是一种呼吸道慢性炎症性疾病，发病率逐年增高，截止到2010年，我国儿童支气管哮喘患病率较20年前增长了147.9%，达到2.38%[4]。我国20岁及以上人群支气管哮喘患病率为4.2%，其中男性患病率4.6%，女性患病率3.7%，患者总人数4570万[5]。COVID-19与支气管哮喘均可以表现为咳嗽、喘息以及疲劳症状[6]，而病毒感染又是支气管哮喘急性加重的危险因素[7]。目前国内的防控措施，以及现阶段人们的日常活动方式对支气管哮喘患者管理带来前所未有的挑战，本文对SARS-CoV-2流行期间，为防止感染扩散所采取的措施对支气管哮喘的影响进行综述，以期为特殊时期的哮喘患者管理提供参考。

1 支气管哮喘患者对SARS-CoV-2的易感性

感染SARS-CoV-2之后，不同个体的临床表现，以及严重程度均不相同[8]。早期的大型病例研究已经确定了危重型COVID-19的危险因素，包括高龄、高血压、糖尿病、心血管疾病、吸烟和慢性阻塞性肺病等[9]。美国疾病控制中心也将支气管哮喘列为严重COVID-19疾病的危险因素，因为呼吸道病毒会导致和加重支气管哮喘，而支气管哮喘的患者由于气道损伤对呼吸道病毒更加易感[10]，这已经是变态反应和感染学界的共识。然而，奇怪的是，目前国内大部分的临床研究中，支气管哮喘并非COVID-19的常见并发症，也并非严重COVID-19的危险因素，武汉同济医院的一项针对武汉市成人COVID-19住院患者严重程度和死亡率的危险因素的分析中，COVID-19患者支气管哮喘的患病率仅为0.9%[11]，而另一项针对140例COVID-19感染特征的分析，无一例患者合并支气管哮喘[12]，从流行病学特征来看，支气管哮喘患者普遍对SARS-CoV-2不易感。

Jackson等[13]从血管紧张素转换酶-2(ACE2)入手，对这种现象进行了更深入的研究， 由于SARS-CoV-2使用ACE2作为其细胞受体，ACE2的高表达能够增加对SARS-CoV-2的易感性[14]。同时ACE2基因表达上调与吸烟、糖尿病和高血压有关，而这些同样是COVID-19加重的危险因素[15]。因而，了解支气管哮喘患者气道上皮细胞ACE2的表达水平，可以为支气管哮喘患者SARS-CoV-2的易感性提供理论依据。他们将搜集到的318例支气管哮喘高风险的儿童的鼻上皮细胞，24例猫毛过敏的成年过敏性鼻炎患者的鼻上皮细胞以及23例轻度支气管哮喘患者的支气管上皮细胞，检测上皮细胞ACE2的表达水平，结果发现支气管哮喘患者气道上皮细胞ACE2水平明显低于非支气管哮喘患者，支气管哮喘发作时气道上皮细胞的水平也要低于未发作时的水平。同时，作者还发现，气道上皮ACE2表达与过敏性疾病常见的2型生物标志物(总IgE、FeNO、IL-13)等也呈明显的负相关，评估与过敏性支气管哮喘密切相关的2型细胞因子IL-13对气道上皮细胞ACE2表达的影响，发现IL-13显著降低了鼻腔和支气管上皮中ACE2的表达，为支气管哮喘患者对SARS-CoV-2的不易感提供了一定理论依据。

2 SARS-CoV-2流行期间清洁剂的使用对支气管哮喘患者的影响

目前，国内的疫情已经趋于稳定，公共场所逐步放开，SARS-CoV-2的流行对居家清洁与消毒也提出了较高的要求，公共场所以及居家环境的清洁消毒也变得比以往更加频繁。消毒通常分为物理消毒和化学消毒，化学消毒由于简单、方便、行之有效，是目前最常用的消毒手段，由于化学制剂的挥发性，刺激性，特别是对于呼吸道的刺激，有增加喘息的风险，同时有可能诱发支气管哮喘的急性发作。

Parks等[16]发现，早期频繁的使用清洁产品会对婴幼儿呼吸道产生初步的影响，从而增加婴幼儿喘息以及支气管哮喘发生的风险。Zock等[17]搜集欧洲10个国家或地区20岁以上的非支气管哮喘患者资料，通过分析家庭清洁剂的使用频率、使用类型与新发支气管哮喘、支气管哮喘症状以及支气管哮喘药物使用之间的关系，探讨家庭清洁与成人支气管哮喘之间的关系，经过9年的纵向观察，发现经常(每周至少1次)使用家庭清洁喷雾可能是新发成人支气管哮喘以及急性发作的危险因素。相比于普通的家庭清洁人员，从事清洁消毒的专业人员所接触和暴露于清洁消毒产品的频率及暴露量更高、暴露时间更长，因此患病风险也相应增加。2013年欧洲过敏和临床免疫学(EAACI)工作组发布了清洁相关的职业支气管哮喘共识[18]，明确提出，专业清洁消毒工作与支气管哮喘的发生有关；清洁喷雾剂、漂白剂、氨水、消毒剂(例如：氯胺-T、季铵盐类化合物、乙醇胺)、混合产品等已被确定为诱发支气管哮喘发生以及急性发作的危险因素；吸入某些化学制剂的消毒剂会导致刺激性支气管哮喘发生；大多数清洁剂主要通过对呼吸道的刺激作用诱发支气管哮喘的发生，少数清洁剂(如氯胺-T和酶类清洁剂)通过IgE介导的机制诱发支气管哮喘。因而为了减少职业暴露所带来的支气管哮喘急性发作的风险，该工作组建议，对于清洁剂相关的职业支气管哮喘可预防的措施包括：减少清洁产品和清洁剂的使用，特别是漂白剂以及氨类清洁剂，避免混合产品的使用，进行清洁工作时使用呼吸保护装置，同时增加从业人员的安全教育以及医疗机构的监督。

目前，在SARS-CoV-2的防控之下，无论是居家还是前往公共场所，人们不可避免的需要接触清洁消毒剂，为了减少支气管哮喘发作的频率，居家时，我们需要减少喷雾类清洁消毒产品的使用，或者在使用过程中采取相应的呼吸保护措施，使用时采用开窗通风的方式；在公共场所时，消毒期间应保证清洁人员以及存在暴露风险的人员增加防护措施，以减少消毒剂暴露对气道的刺激。

3 SARS-CoV-2流行期间戴口罩对支气管哮喘患者的影响

全球疫情现在还没有减缓的倾向，国内尽管已经得到初步控制，但境外病例依旧每日递增，外防输入的压力很大，因而，在未来相当长的一段时间，口罩将成为必需，那么长期佩戴口罩对支气管哮喘患者有何影响呢？

病毒感染是导致哮喘急性加重的重要因素，戴口罩可以有效的防止呼吸道病毒的感染，同时能够阻隔过敏原以及空气中的有害颗粒物，防止诱发支气管哮喘的急性发作，对支气管哮喘患者客观上具有保护作用，但是，长期佩戴口罩可能对支气管哮喘患者的肺功能产生不利的影响。目前已有研究表明，使用N95或KF94口罩会干扰肺功能低下的慢性呼吸道疾病患者的呼吸，导致呼吸衰竭的风险增加[19]。对于重症支气管哮喘的患者，口罩的使用阻碍了口鼻的正常通气，一般不建议长期佩戴；而一项随机对照临床研究提示N95口罩和普通外科口罩在防治流感方面并无明显差异[20]，对于不直接从事接触SARS-CoV-2的高危工作的群体，特别是患有支气管哮喘的患者，外出或前往人员密集地方时，普通外科口罩即可达到防护效果。

此外，长期佩戴口罩也可能会导致面部接触性皮炎，据2003年SARS爆发期间新加坡的一份报告，35.5%的医务工作者使用口罩后出现面部瘙痒和皮疹[21]。支气管哮喘患者一般均为特异性体质，若对口罩材质过敏可能立即诱发支气管哮喘，面部皮疹出现的可能性也较健康人群更大。因而对于支气管哮喘患者，戴口罩可以一定程度阻隔过敏原的吸入、冷空气等的刺激，能够有效避免哮喘的发作，但不建议长期佩戴。SARS-CoV-19流行期间，哮喘患者需要长期佩戴口罩时，必须提前做好预防，比如，避免使用过紧的口罩，同时常备沙丁胺醇气雾剂、西替利嗪、氯雷他定等抗组胺药。

4 SARS-CoV-2流行对支气管哮喘患者的症状及用药的影响

支气管哮喘需要长期持续治疗，才能使症状达到有效控制，依从性不佳是中国支气管哮喘患者控制不良的常见原因[22]，在SARS-CoV-2流行期间，国家采取了严厉的隔离措施，支气管哮喘患者的取药以及就医不可避免的受到影响，取药不便中断治疗或减少剂量，症状发作时又不能及时就医，从而导致症状控制不佳甚至出现支气管哮喘急性加重。支气管哮喘控制的评估方法包括症状评分，肺功能测定，气道炎性指标(诱导痰，FeNO)的检测[21]。在SARS-CoV-2流行期间，患者可以居家进行支气管哮喘控制测试以及症状评分；肺功能以及诱导痰的操作有增加交叉感染的风险，应暂缓进行，但可以用峰流速仪代替肺功能；峰流速仪价格便宜，便于携带，每人自行使用避免交叉感染，适合患者在家每日客观监测气流受限情况[23-24]，电子峰流速仪还可以把数据直接传送给主管医生，便于医生监控病情和指导用药。在用药方面，装置上尽量避免使用雾化器雾化吸入，由于雾化器可以传播呼吸病毒颗粒约1 m远，因而，对于哮喘急性发作的患者，可以使用短效β2受体激动剂治疗代替雾化吸入。对于控制不佳的患者，可以根据自我评估的结果，联系医生指导用药，已进行常规治疗并控制良好的支气管哮喘患者，建议疫情期间继续原来的药物和剂量。常规的吸入皮质激素可改善患者肺通气功能、控制哮喘症状与发作，降低患者住院率和死亡率。必须指出的是，SARS-CoV-2流行期间，有些患者担心激素治疗会增加新冠病毒的感染风险，因而未规范使用甚至停用吸入的皮质激素，这显然会使哮喘急性加重的风险增加，对于部分重症哮喘患者，停用吸入或口服的皮质激素更容易导致哮喘的控制不佳而需要急诊就医或住院治疗。因此，在疫情期间哮喘的规范化治疗和自我管理尤为重要，只有规范使用哮喘控制的药物，才能使病情得到控制，减少哮喘急性加重的可能。

简而言之，在SARS-CoV-2流行期间，任何停药或调整用药都应该咨询医生，不要听信不科学的传言，自行停药。对于需要前往医院进行的治疗方式，比如特异性免疫治疗，在SARS-CoV-2爆发期间可以暂缓，现阶段国内疫情已得到有效的控制，特异性免疫治疗可以在医生的指导下逐步恢复和并在控制人数的情况下进行。

5 SARS-CoV-2流行对支气管哮喘患者心理的影响

SARS-CoV-2流行严重影响了全世界的心理健康，容易导致焦虑和抑郁[25]，Dutheil等[26]提出COVID-19后可能会产生大量创伤后应激障碍群体。中国已成立心理健康救助中心对参与一线抗疫人员及普通民众的心理进行干预。而支气管哮喘患者若症状反复发作，生活质量下降，会产生悲观失望，焦虑恐惧的心理[27]，Ciprandi等[28]使评估263例支气管哮喘患者心理状态，发现36.9%的患者出现焦虑，11% 的患者出现抑郁，27%的患者同时患有焦虑和抑郁。 在COVID-19的流行期，尽管尚无专门针对支气管哮喘患者心理状况的调查，但可以估计的是，SARS-CoV-2的流行能够加重支气管哮喘患者原有的心理疾患。支气管哮喘患者的焦虑与抑郁倾向与症状控制不佳有明显的相关性[29-31]，支气管哮喘症状控制不佳，会对心理健康产生不良影响，而焦虑抑郁的情绪，同样不利于支气管哮喘的控制[32-33]。因而，在SARS-CoV-2流行期间，一方面，患者需要规范用药，定期评估并与医生沟通，控制支气管哮喘症状；另一方面，需要在心理医生的帮助下进行有效的心理调节，必要时予以抗焦虑抑郁的药物治疗。

6 结语

SARS-CoV-2的流行给全球带来了巨大的灾难，为避免感染所采取的隔离、自我防护措施，难免对人们日常生活产生重大的影响。尽管有限的研究显示，支气管哮喘患者可能对SARS-CoV-2不易感，但作为一种呼吸道病毒，其诱发支气管哮喘急性加重的风险不可忽视，因而消毒剂的使用、口罩的佩戴必不可少，同时隔离措施对支气管哮喘患者症状以及用药情况、心理健康的影响同样不可小觑。本文针对SARS-CoV-2流行可能对支气管哮喘患者产生的影响以及应对措施进行综述，有利于目前支气管哮喘患者的管理。