生物制剂及小分子靶向药物治疗CTD-ILD

邢楠舒，张榕

结缔组织病(connective tissue disease，CTD) 是一类以血管和结缔组织的慢性炎症为病理基础而引起全身各器官损害的自身免疫性疾病。由于肺组织含有丰富的胶原、血管等结缔组织并具有免疫调节、代谢、内分泌等功能，因而成为 CTD 常累及的靶器官[1]，常见的肺部受累表现包括细支气管炎、支气管扩张、肺动脉高压等，而间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)是其中常见且严重的类型，具有较高的死亡率和致残率[2-3]。结缔组织病相关间质性肺病(connective tissue disease associated interstitial lung disease，CTD-ILD)多见于多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、系统性硬化症(SSc)、类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征(pSS)等[4-5]。目前尚无统一的临床诊治策略，主要围绕抑制免疫炎症和抗纤维化两方面[6]，应用糖皮质激素联合环磷酰胺(CYC)、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯(MMF)、他克莫司等免疫抑制剂抑制免疫炎症反应，对CTD-ILD有一定的临床疗效，但是缺乏循证医学证据；吡非尼酮、尼达尼布作为新型抗纤维化药物，通过抑制肺纤维化关键调控因子的活性，缓解肺纤维化进展获批用于特发性间质性肺病(IPF)的治疗，因CTD-ILD纤维化进程同IPF的发病机制存在一定相似之处，吡非尼酮与尼达尼布也逐渐应用于CTD-ILD的抗纤维化治疗中。与此同时，生物制剂、血浆置换、造血干细胞移植等新的治疗技术明显改善CTD患者的预后，也为CTD-ILD的临床治疗提供了新的思路。

生物制剂是通过阻断关键炎症细胞因子或细胞表面分子而发挥治疗作用，包括靶向 IL-1、IL-6、TNF-α 和抗 CD20 单抗、B淋巴细胞刺激因子抑制剂、T 细胞抑制剂、整合素单克隆抗体、选择性黏附分子抑制剂等[7]。在某些激素联合免疫抑制剂治疗无效的CTD-ILD中，生物制剂可能成为一种有效的治疗方法，但是也有研究发现在应用生物制剂治疗类风湿关节炎的过程中会导致ILD的发生[7]。因此，笔者对生物制剂与CTD-ILD的相关关系进行了综述。

1 CD20单克隆抗体

利妥昔单抗(rituximab，RTX) 是特异性针对B淋巴细胞表面 CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，对 B细胞的杀伤具有高效性和专一性。

RTX最初被用来治疗淋巴瘤，随着研究的不断深入，正越来越多地用于治疗自身免疫介导的疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎、系统性红斑狼疮和特发性血小板减少性紫癜等。RTX通过诱导B细胞快速凋亡发挥免疫抑制作用，一些研究或个案报道已经证实RTX可用于SSc-ILD的治疗。Daoussis等[8]进行的随机对照试验中，8例SSc-ILD患者在应用泼尼松、MMF或 CYC基础上联合2个疗程 RTX(375 mg/m2静滴，每周1次)与对照组(单用泼尼松、MMF或 CYC)相比，1年后FVC及DLCO有明显改善。另外Bosello等[9]对20例SSc-ILD患者予RTX单药治疗，每周1 000 mg静滴，连用2周，停药2周为1个疗程治疗12个月后，大多数患者的FVC及肺容量改善，但有4例患者出现严重不良反应(2例因心衰、心律不齐死亡；2例出现继发性肺动脉高压)，提示单用RTX对SSc-ILD有效，由于总疗程用药剂量偏大可能导致严重不良反应发生，故需要在以后的临床研究中探索有效且安全的治疗剂量。

此外，在小样本病例报告发现RTX对PM/DM 合并 ILD及难治性肌炎有效。Bauhammer等[10]观察17例抗合成酶综合征(ASS)患者(其中7例是抗Ro-52抗体阳性的应用糖皮质激素、环孢素、硫唑嘌呤等治疗反应不佳的患者)，使用利妥昔单抗(1 000 mg，2周1次)治疗后肺功能均得到改善(肺活量从61%增加至86%，DLCO从33.1%增加至55.7%)，有效率100%。另一项回顾性分析中11 例ASS合并难治性ILD患者接受 RTX 治疗6个月后， 7例患者ILD稳定或改善，但1例患者治疗3个月后死于严重感染[11]。尽管已有较多的报道使用利妥昔单抗治疗PM/DM合并 ILD，对于利妥昔单抗是否可作为治疗PM/DM合并 ILD 有效方案，尚需要大样本前瞻性对照研究证实其有效性和安全性。

另外许多研究证实RTX对pSS-ILD有治疗作用，其中来自法国 AIR 登记中心的队列研究中78 例pSS患者中有8 例合并ILD。这8例 pSS-ILD患者均使用RTX治疗，其中6例肺功能及系统症状得到改善和缓解，2例病情保持稳定[12]。

RTX作为一种生物制剂，常见的不良反应是轻微过敏反应，其次为血细胞减少、头痛、腹痛、心律失常及乙肝病毒的再激活等[13]。近来24 h内输注后的输液反应及呼吸道感染的不良事件显著增加[14]，在RTX早期应用中，鲜见关于其治疗过程中导致ILD的报道，但近年来，关于RTX相关间质性肺病(RTX-ILD)报道越来越多，最初发病率不到0.03%，而目前统计其发病率为3.5%～16.7%[15-16]。多发生于RTX联合其他化疗药物，少数为RTX单药治疗，基础疾病绝大多数为B细胞肿瘤，RTX-ILD多出现在RTX治疗后的2～6个周期，最多见于治疗后第4周期。RTX-ILD起病隐匿，临床症状不典型，一旦出现症状往往病情急、重，病情进展快，病死率高[15]，早期诊断和治疗显得尤其重要。因此，在未来应用RTX治疗CTD或者CTD-ILD过程中要同时关注其是否会诱发或加重ILD的发生。

2 白细胞介素-6受体单克隆抗体

白细胞介素(IL)-6是一个多向性促炎因子，能调节其受体相关免疫细胞的激活、增殖及变异。IL-6在SSc-ILD发病机制中发挥者重要作用，且患者肺损伤程度与血清中IL-6的浓度呈正相关[17]。托珠单抗(tocilizumab，TCZ)是重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体，用于治疗RA、幼年特发性关节炎和血管炎等，近年来有临床试验证明该药对于稳定SSc-ILD患者的用力肺活量(FVC)有一定作用；fernandes[18]予3例难治性SSc-ILD患者每月静滴8 mg/kg TCZ，6个月后一氧化碳弥散量(DLCO)升高；Denton等[8]进行的随机对照实验中，43名SSc-ILD 患者每周皮下注射162 mg TCZ，24周和48周后与安慰剂组相比FVC降低的患者比例减少,差异有统计学意义。TCZ组最常见的不良反应为感染、胃肠道不适、皮疹及关节肌肉症状。

有研究显示PM/DM患者循环血中IL-6水平升高，在PM/DM合并ILD患者的肺泡灌洗液中IL-6水平也显著升高，提示针对IL-6的治疗在理论上可能对PM/DM和PM/DM-ILD有效。PM和DM并发 ILD的机制中可能存在多种自身免疫异常因素，以IL-6为靶点的生物制剂用于治疗PM/DM-ILD虽有个案报道，尚缺乏高质量对照研究证据，值得进一步探究[19]。

3 肿瘤坏死因子拮抗剂

肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂可通过阻断TNF-α进而发挥抗炎及免疫抑制作用，对诸多风湿免疫性疾病具有良好的治疗效果。目前应用较为广泛的TNF-α拮抗剂主要包括单克隆抗体和受体融合蛋白，目前广泛用于治疗RA、强直性脊柱炎及银屑病。

有报道称应用TNF-α拮抗剂如英夫利昔单抗(IFX)及阿达木单抗治疗对传统疗法无效的DM-ILD患者取得满意疗效。Park等[20]首次报告使用全人源化的阿达木单抗成功治疗1例难治性DM-ILD患者，接受皮下注射阿达木单抗(40 mg，2周1次)联合口服泼尼松龙(10 mg/d)治疗3个月后，患者肌力及关节炎症状明显改善，9个月后DM皮损基本消退，ILD程度较初诊时明显改善。之后Chen等[21]报道了14例DM(10例CADM，4例DM)合并急性间质性肺炎患者接受免疫抑制剂和IFX治疗，在病程早期接受IFX治疗的10例患者病情缓解，而其余 4 例在病情进展到呼吸衰竭后才使用 IFX 的患者最终死亡，提示 IFX 用于治疗DM合并急性间质性肺炎越早应用效果越佳，晚期应用不能改善患者最终结局。

也有研究认为ILD患者可能无法从TNF-α 拮抗剂治疗中获益。Perez-Alvarez等[22]检索1990年至2010年PubMed上发表的关于成人应用生物制剂治疗自身免疫性疾病的病例报告有122例新发或加重的ILD患者是继发于生物制剂治疗，其中绝大部分为TNF-α拮抗剂(依那西普58例，英夫利昔单抗56例，阿达木单抗3例)，另外5例为利妥昔单抗。Nakashita等[23]研究发现，与非TNF-α 拮抗剂生物治疗相比，TNF-α 拮抗剂具有诱发ILD发生发展的潜在风险，可以使治疗前存在轻度ILD的患者发生ILD加重事件的风险高于无ILD患者(82%vs. 30%，P<0.001)。因此，对已经存在ILD的风湿病患者应谨慎应用TNF-α 拮抗剂，并加强有效预防、早期诊断和精确管理。

4 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4融合蛋白

阿巴西普(abatacept)是一种可溶性的重组全人源化融合蛋白，治疗适应症包括RA、青少年关节炎和对其他DMARDs无效的银屑病关节炎。Fernández-Díaz等[24]研究发现63例RA-ILD患者接受abatacept治疗，随访(9.4±3.2)月，67%的患者FVC保持稳定，20%的患者FVC得到改善。67%患者DLCO保持稳定，25%得到改善。目前，abatacept治疗CTD-ILD的病例数较少，无大规模临床试验，还无法评估其真实疗效及副作用。

5 其他生物制剂

IL-1作为促炎因子主要由活化的巨噬细胞产生，其作用包括增强T、B淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞的活化，诱导成纤维细胞增殖[25]。研究发现IL-1α自身抗体阳性检出率在RA-ILD显著高于无ILD的RA患者[26]。阿那白滞素(anakinra)是重组人IL-1受体拮抗剂，于2001年被批准上市用于治疗对一种或多种非甾体类抗炎药无效的中至重度活动期成人RA患者，但是目前尚未有IL-1受体拮抗剂应用于CTD-ILD的相关报道，然而血清水平检测结果支持我们做进一步的临床试验，也期待IL-1受体拮抗剂在未来可能应用于CTD-ILD临床治疗中。

6 JAK拮抗剂

JAK-STAT信号通路是近年来发现的与多种细胞因子活化相关的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。托法替布(tofacitinib，TOF)是一种有效的选择性JAK激酶抑制剂，Kurasawa等[27]研究发现TOF可用于治疗难治性MDA5阳性的快速进展型DM-ILD，他们给予5例高剂量糖皮质激素、环孢素、环磷酰胺三联治疗无效的抗MDA5抗体阳性DM-ILD患者TOF 10 mg/d，结果发现接受TOF治疗的患者生存率明显高于单用免疫抑制治疗的对照组。Chen等[28]研究发现，给予18例MDA5阳性的CADM-ILD患者糖皮质激素联合TOF(剂量为5 mg，每日两次)治疗，并选用32例临床及流行病学资料匹配且接受常规治疗的患者作为历史对照。托法替布组6个月累积生存率明显高于基线条件匹配的历史对照组(100%vs.78%，P=0.036 3)，研究认为托法替布可明显改善处于疾病进展的早期阶段MDA5阳性CADM-ILD患者的生存期。基于 JAK 小分子靶向药物在针对自身免疫病许多在研或临床治疗中显示明确疗效，也为CTD-ILD的治疗提供了极大的可能性[29-30]。但是现有的JAK拮抗剂在临床上的对JAK的选择性尚未得到充分证实, 适用患者人群及最佳剂量仍需更多的临床试验去验证, 且对血液系统、免疫系统等存在或多或少的不良反应。如何进一步定向筛选、综合评价和选择低毒高效的治疗药物, 可能是JAK拮抗剂在该领域未来研发方向之一。

综上所述，CTD-ILD的发病机制尚不明确，多种细胞因子及炎症介质参与其发生发展，可能单独一种生物制剂并不能治疗所有的CTD-ILD，而且CTD-ILD的发生发展可能与药物、细菌及病毒等感染诱发或过敏因素等多种因素有关，生物制剂能否应用于这类患者或者如何排除这类因素才能应用生物制剂也需要我们未来进一步研究与开展临床研究的方向之一，并且生物制剂治疗的合理剂量、疗程、安全性、耐药性以及长期的临床疗效尚待进一步研究。随着多种生物制剂药物的不断研发及对CTD-ILD发病机制的深入研究，CTD-ILD的治疗与预后将迈入新的高度。