气候变化、大气污染在过敏性气道疾病中的作用及机制

张槿，滕尧树，李锃亮，王梓合，朱瑾

鼻、咽、喉作为呼吸道的起始段，连接着与空气接触面积最大的气管、支气管等部位，形成完整的人体气道。当呼吸系统进行气体交换时，黏附在空气细颗粒物上的粉尘、外源性致敏原、金属颗粒物等有害物质均能够与鼻、咽、喉及气管、支气管黏膜表面充分接触，甚至沉积在肺泡腔中，通过多种毒理机制，引发上、下呼吸道疾病；高温及恶劣天气等气候变化则可通过改变大气污染物、变应原的浓度、播散方式及理化性质，进而加重损害呼吸道功能，尤其对过敏性气道疾病的发病、表现和季节性变化的影响更为显著。

1 气候变化对过敏性气道疾病发病的影响

过去50年里，在经济高速发展的同时，一些生态环境的破坏和能源的过度开发利用以及人们生活方式的改变，被认为是引起气候变化的重要因素。大气中温室气体浓度的增加，尤其是二氧化碳(CO2)，造成了旱涝、雷暴和高温等极端气候频发，这些气候变化已严重危及了公众的呼吸道健康，其中对过敏性气道疾病发病的影响尤为突出[1-2]。

1.1 气温、风速及湿度对过敏性气道疾病发病的影响

气候变化能改变大气污染物中化学和生物物质的成分和播散方式，特别是引起花粉和孢子等吸入性变应原的浓度增加，以及花粉季节风速和风型对花粉播散范围产生影响[3]。全球变暖影响花粉季节的开始、持续时间和强度，以及花粉的致敏性。关于气象变量与过敏性气道疾病发作的关系，Kim等[4]通过回顾性研究发现，韩国春季温度变化与空气中树木花粉浓度以及致敏患者医院就诊率呈正相关。另一波兰研究发现，空气中青蒿花粉水平与日平均温度呈正相关，而与相对湿度呈负相关，青蒿花粉水平升高可使患者血清IgE升高，变应性鼻炎、支气管哮喘等疾病的发病风险增加[5]。湿度的增加给真菌提供了良好的繁殖环境，风速的提高改变了空气中真菌等变应原的浓度及传播方式。正如Sheffield等[6]研究证实，室外真菌如枝孢的浓度上升受到空气温度和湿度双重影响。空气中孢子浓度的增加不仅与哮喘入院和急诊就诊率呈正相关，还与哮喘药物零售量、哮喘症状严重程度正相关[7]。在雷雨天气，湿度增加能使空气中孢子浓度增加1倍，儿童哮喘急诊入院率增加15%以上。加利福尼亚一项社区儿童的队列研究发现，24个月以下的儿童中，霉菌的孢子以及花粉浓度与气道变态反应密切相关[6]。可见，气象变化可通过影响真菌等空气变应原浓度引起甚至加重哮喘发作。

有证据表明，气温每升高1 ℃，呼吸道疾病患者的过早死亡风险最高为普通人群的6倍，呼吸道疾病死亡率(相对风险)的增加大于总死亡率或心血管死亡率的增加[8]。高温天气可通过刺激热敏性支气管肺纤维神经，迅速增加气道阻力，引发哮喘症状。中国香港的一项时间序列研究表明，高温天气，当每日平均气温上升超过27 ℃时，哮喘住院的相对风险增加[9]。澳大利亚布里斯班的研究发现，高温与儿童哮喘急诊就诊率的上升存在显著相关[10]。除了高温能对哮喘发病产生影响外，低温气候亦是气道过敏性疾病发病的危险因素。冷空气进入气道后，能刺激气道黏膜肥大细胞释放组胺、缓激肽和前列腺素(prostaglandin-D2，PGD2)引发鼻高反应性、气管平滑肌收缩、肺循环和肺灌注减少，从而诱发过敏性气道疾病[11-12]。在英国等地区针对低温暴露造成急性疾病影响的研究表明，低温能增加呼吸道疾病和其他疾病的死亡率，并且在北爱尔兰，冬季气温每下降1 ℃，成年人因呼吸道疾病死亡的比例显著上升[13]。一项关于加拿大女运动员的研究发现，在冷空气中锻炼将加剧哮喘发作的症状[14]。芬兰的一项研究亦证实，寒冷天气能增加哮喘和变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)患者的呼吸道症状[15]。近年来，由于高温天气的影响，空调高频率使用已成为过敏性气道疾病的新危险因素。当人们进入空调房间时，温度骤降，冷空气吸入过快导致支气管收缩引发支气管哮喘，而密闭空间将导致室内致敏原浓度增加，亦可引发过敏性气道疾病的发作[16]。

1.2 极端天气对过敏性气道疾病发病的影响

在过去的30余年，全球范围内关于雷暴相关严重哮喘发作事件的报道逐年增加，主要集中于澳大利亚、英国[17]。这种因雷暴极端天气导致的哮喘发作或加重多几乎发生于花粉高峰季节[18]。引起雷暴哮喘(thunderstorms asthma，TA)发作的机制，目前普遍认为，在雷暴天气时，局地性的强对流天气造成大量雷击、闪电，强降雨使得花粉颗粒发生溶胀、崩解，并释放出大量具有变应原性的碎片，使空气中变应原浓度短时间内骤然升高，气道高反应个体暴露后即可出现哮喘发作[18]。在雷暴天气里，花粉或霉菌过敏的AR、哮喘患者是TA发病的高危人群[19]。然而，雷暴天气后低渗水蒸汽、空气湿度增大等是否引起霉菌数量上升，从而诱发哮喘的发作，亦待进一步证实。迄今为止，最大范围的一场灾难性TA事件发生于2016年澳大利亚墨尔本，急救中心共接到2 332次电话，3 365例患者因呼吸系统症状就诊于急诊，是往年同期平均就诊量的6.7倍，其中476例哮喘患者收住院，为往年同期平均住院量的9.9倍。此次事件中因TA致死的病例高达9例之多[20]。此外，进一步研究中发现，TA患者中，AR尤其是季节性AR的患病率非常高，且70%表现为中-重度AR[19]。由此推测，中-重度变应性鼻炎患者是TA易感人群，给予充分抗过敏药物治疗，有可能降低TA的发作风险。几乎所有观察到的TA均发生在花粉浓度高峰的季节，因此，普遍认为，雷雨天气能够在短时间内使空气中花粉浓度骤升，从而导致花粉症患者暴露于极高浓度的变应原而诱发哮喘、AR等过敏性气道疾病。目前还无法准确确定哪些花粉过敏患者会发展为雷暴哮喘，干预性研究指出，舌下特异性免疫疗法治疗花粉过敏症和雷暴期间吸入糖皮质激素可降低此类人群对风暴哮喘的易感性和严重程度，然而，雷暴季节佩戴口罩以减少花粉吸入，能否有效降低雷暴哮喘的发病率和严重程度，尚待进一步探讨[21]。

海平面上升和强降雨天气造成的气候变化使得洪涝灾害发生的频率和强度增加。在严重的洪涝灾害后，通常会观察到房屋中微生物和霉菌生长水平以及大气中霉菌孢子浓度增加。正如美国的一项研究表明，飓风引发洪灾造成房屋水淹、室内湿度大幅度上升，从而导致空气中真菌孢子浓度和繁殖速度增强，加重了由真菌引发的变应性鼻炎、鼻窦炎和哮喘的临床症状[22]。流行病学研究发现，在潮湿和霉菌暴露的校园环境，儿童喘息、咳嗽等气道过敏反应症状显著增加，而室内潮湿和霉菌污染居家环境里，居住者气道疾病发病率可增加30%～50%[23-24]。可见，洪灾可导致霉菌、真菌等变应原浓度的增加，可引发过敏性气道疾病发病。

干旱和荒漠化的加剧，导致沙尘暴频发。虽然沙尘暴的粗颗粒被认为毒性较小，但其可破坏气道上皮屏障功能，促发气道变应性炎性反应。研究发现，沙粒在其表面或基质中携带大量变应原，其中尘螨、花粉、气态和矿物污染物、真菌孢子这些都能增强哮喘患者的气道高反应性[25]。在2009年澳大利亚悉尼的沙尘暴中，沙尘暴地区哮喘的急诊率明显高于非沙尘暴地区[26]。此外，免疫系统不成熟的儿童最容易受到沙尘暴的影响。在科威特，一项针对沙尘暴天气里，哮喘患者入院年龄分层的时间序列分析发现，0～14岁儿童是唯一具有重大风险的群体[27]。

因此，充分认识气候变化，尤其极端天气对过敏性气道疾病发生、发展的影响，将有助于提高公众对气道过敏性疾病急性发作的防范意识，也将为公共卫生机构建立气道过敏性疾病人群急性发作突发事件预警系统和临床医生及时、有效及全面地开展气道过敏性疾病预防性干预措施提供新的客观依据。

2 大气污染对过敏性气道疾病的影响

近年来，由于社会大众环保意识的增强以及新能源的推广，大气污染种类正由传统型逐步向现代型过渡。前者主要包括了二氧化硫(sulfur dioxide，SO2)、总悬浮颗粒物(total suspended particles，TSP)和粉尘等工业污染；后者主要指氮氧化物(nitrogen oxides，NOx)、极细微颗粒状物(ultrafine particles，UFP)、挥发性有机化合物(volatile organic compounds，VOCs)等。目前我国城市室外污染物主要有颗粒物(particulate matter，PM)、臭氧(ozone，O3)、SO2、NOx，室内污染物主要有甲醛和烟草。

大气污染影响过气道变应性疾病发病的分子机制已有较多深入研究，目前国内外研究认为，大气污染主要通过炎症与替代性过敏途径、氧化应激及DNA损伤机制、表观遗传调控和Toll样受体途径(Toll-like receptor，TLRs)等机制参与过敏性气道疾病发病[28]。

2.1 室外大气污染物

一项欧洲多中心的流行病学调查发现，14～16岁人群哮喘发病与大气NO2和PM暴露密切相关[29]。最近的一项Meta分析研究亦认为，儿童哮喘与交通污染有关(OR值为1.03～1.08)[30]。深入研究发现，PM 2.5 每增加10 μg/m3，调整混杂因素后的哮喘患病风险增加1.05倍(95%可信区间:1.01，1.08)[31]。Tecer等[32]也发现，PM(10～2.5)每增加10 μg/m3，儿童哮喘入院率提高18%。目前研究发现，SO2、NOX、可吸入颗粒物为代表的室外大气污染物作为变应原佐剂，通过其运载作用使气道内变应原易沉积，增加变应原与气道上皮间的接触概率，破坏气道上皮屏障，过敏原、微生物等易通过损伤的屏障激活巨噬细胞、树突细胞的抗原呈摄取能力，增加促炎因子分泌，促进Th细胞向Th2分化，加重气道炎症性反应，引发哮喘、AR以及多重污染物过敏反应[33]。正如多项研究发现，上述污染物暴露可提高气道内白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-5、IL-6和IL-1β的mRNA转录水平，并降低血清γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)浓度，减弱Th1功能，进而转向Th2/Th7反应[34-35]。SO2、可吸入颗粒物、臭氧、氮氧化物等大气污染物还通过诱导气道上皮细胞释放活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，增加肺泡灌洗液中ROS水平。Lucas等[36]研究还发现，大气污染物可通过触发TLR-4途径，增加机体内ROS和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)产生，引起氧化和氮化应激反应，从而导致哮喘、糖尿病等TLR相关疾病的发病。因此，拮抗机体内自由基产生，靶向抑制TLR途径，阻止Th细胞向Th2分化将为防治室外大气污染引发的过敏性气道疾病提供新的研究思路。

Li等[37]首次发现 PM 2.5暴露可增加CD4+T 细胞 IFN-γ 基因启动子中的 DNA 甲基化，加重小鼠变应性鼻炎表现。Shi 等[38]研究表明，大气中细颗粒物可诱导过敏性气道疾病相关基因的 CpG 位点DNA 甲基化改变；Zahiruddin等[39]进一步发现，细颗粒物、臭氧等可通过改变DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA定位，调节TLR-4、TLR-2、IL-12、IL-6、诱导型一氧化氮基因(iNOS)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)表达，加重过敏性气道疾病。以上所述可以看出，大气污染可通过影响DNA或蛋白质修饰及非编码RNA表达等表观遗传机制，参与气道过敏性疾病的发病。

2.2 室内空气污染物

由于人类生活习惯及居住环境的变化，作为“现代型”污染类型中VOCs主要成分的甲醛和烟草，已成为室内主要空气污染物。研究发现，孕期烟草暴露会导致儿童出生后罹患哮喘风险增加21%～85%[40]。且与未暴露的儿童相比，母亲在孕期吸烟或者有烟草暴露史，其儿童出现喘息等气道过敏性反应的风险增加1.11倍[41]。此外，室内VOCs的暴露将使哮喘的患病率提高2.6倍[42]。

目前研究发现，甲醛、烟草这类室内空气污染物虽不能直接诱使机体产生针对它们的特异性IgE，但可以活化Th2系统介导炎性反应。正如韩国的一项调查发现，居住在甲醛污染严重的仁川地区，儿童因哮喘发作的住院率明显高于污染较轻的济州岛地区[43]。香烟燃烧释放的各种有害物质可造成全身各个系统的损害，尤其是对呼吸系统的危害最为严重。例如，吸烟患者总IgE、特异性IgE及IL-23 均较不吸烟者水平高，并且吸烟会增加患者对变应原的敏感性[44]。动物实验也证实，暴露在烟草中的小鼠，其气道嗜酸性粒细胞数量上升且黏液细胞分泌增加，加重了小鼠过敏性气道疾病的症状[45]。大鼠实验证明，在气态甲醛暴露22周后，大鼠鼻黏膜上皮出现屏障功能受损，其完整性破坏，黏膜上皮中的杯状细胞肥大、基底膜退行性变且上皮细胞明显增殖，鼻黏膜细胞间连接复合体中E-cadherin、occludin等蛋白下调，其对 NF-κB信号通路的抑制作用减弱，从而促进炎性反应偏向Th2 优势分化，进而加重过敏症状[46]。此外，另有研究发现，室内烟草和甲醛引起组织损害可直接或间接激活并放大TLR-4信号通路，活化的TLR-4与LPS结合后，可与气道平滑肌细胞膜上CD14、MD2结合形成受体复合体，该复合物的胞内段与髓系分化因子MyD88结合，激活MyD88依赖性NF-κB信号转导通道，促进环氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)依赖的前列腺素2(prostaglandin E-2，PGE-2)的表达，诱导IL-6、TNF-α、ROS等促炎性介质释放，作用气道上皮并引发AR发病[47]。

由此可见，甲醛和香烟、颗粒物、SO2等大气污染通过多种机制影响过敏性气道疾病，且各种污染物之间可能存在一定的毒性协同效应。因此，明确大气污染物的毒性作用及其毒理机制，将为过敏性气道疾病的临床治疗提供干预靶点，也将为制定该类疾病的防治策略提供理论依据。

3 气候变化与大气污染协同作用于过敏性气道疾病发病

气候变化与大气污染关系密切，气候变化可影响大气污染事件的严重程度和频率，从而共同影响过敏性气道疾病的发病与严重程度。全球气温上升驱动的大气环流变化将增加大气停滞，从而减弱大气污染物的消散，导致雾霾加重[48]。升高的温度和太阳辐射能增强光化学反应，使得大气中O3浓度上升[49]。森林火灾与沙尘暴等极端天气增加了PM的自然排放，并且城市中人群为了适应极端天气，提高了空调以及暖气的使用，能源的消耗将增加温室气体及颗粒物的进一步排放。流行病学组合模型-代表性浓度模型4.5预测，大气停滞和高温天气等将导致国内PM 2.5和O3浓度分别上升68%和14%，而过量的PM 2.5和O3可引起哮喘发病和症状恶化[50-51]。此外，风型的变化会增加大气污染物和花粉的浓度以及长距离迁移。

高CO2浓度和温度促使植物表现出更好的光合作用和生殖效应，使得城市空气中作为变应原的豚草，其生物量以及花粉浓度比农村明显增多[52]。Singer等[53]进一步研究发现，大气CO2浓度的上升还可以直接增强豚草花粉对气道的致敏性，从而增加季节性过敏性气道疾病的患病率和严重程度。在一项花粉症研究中，高O3环境人群接触桦树花粉比低O3环境人群更容易引起血液中嗜中性粒细胞迁移效率和IL-12抑制效应，这表明，高浓度O3环境能增加花粉在人群的致敏性，而O3的形成需要强紫外线以及高温的共同协同[54]。由此推断，在高温地区，O3浓度升高将使花粉过敏的变应性鼻炎及过敏性哮喘的发病率上升。

现有的流行病学调查主要局限于部分大气污染物与温度、CO2之间的协同作用参与过敏性气道疾病的发病研究，而更多的污染物与气温、湿度、雷暴、降雨和沙尘暴等诸多气候因素是否对过敏性气道疾病的发病存在协同作用，尚待进一步研究。

综上所述，虽然大量研究已明确大气污染以及气候变化对过敏性气道疾病的影响可通过多种机制进行解释，但与整体环境暴露的毒性效应研究相比，气候变化对过敏性气道疾病影响机制的研究尚待进一步明确。因此，除了继续从流行病学角度调查气候变化及大气污染对过敏性气道疾病发病的影响外，基于基因组学、蛋白组学、转录组学及代谢组学等研究手段系统分析气候变化及大气污染对过敏性气道疾病发病的环境理化毒性效应机制，已成为目前研究的当务之急，这将为过敏性气道疾病的全球防治工作带来新的思路和理论依据。