解读肝硬化诊治指南难点与新颖之处

徐小元

中华医学会肝病学分会组织90余名来自肝病、消化、感染、外科、介入、肿瘤、中医、药理、护理和临床研究方法学等领域专家,成立了指导组、秘书组(写作组)、专家组(包括通讯专家)等,编写了肝硬化诊疗指南[1]。该指南对以往各并发症指南中未提及和新的进展作了补充。

指南主要目的是帮助二级以上医院从事肝病、消化或感染等专业的临床医生在临床诊治决策中做参考。强调指南不是强制性标准,不可能包括或解决肝硬化诊治中的所有问题,临床医生在面对特定患者时,应遵循本指南的原则,充分了解病情,认真考虑患者的个人意愿和想法,并结合当地的医疗资源和实践经验制订全面合理的个体化诊疗方案。

1 诊断

在肝硬化的诊断方面,指南首次提出了临床上可将肝硬化分为代偿期、失代偿期、再代偿期和肝硬化逆转。对失代偿肝硬化再代偿的定义仍存在争论。肝硬化患者出现失代偿后,由于病因被有效控制、并发症被有效治疗或预防等,可在较长时间内(至少1年内)不再出现肝硬化失代偿事件(腹水、消化道出血、肝性脑病等),但仍可存在代偿期肝硬化的临床和实验室检查特点,认为是“再代偿”。肝硬化纤维化逆转的标准：(1)Ishak评分,纤维化分期降低≥1期,或(2)通过治疗后P-I-R分类下降。代偿期肝硬化单纯依靠临床、实验室检查有时很难诊断,往往需要肝组织活检才能确诊。失代偿期肝硬化多伴有腹水、消化道出血、肝性脑病等并发症,临床容易诊断。代偿期肝硬化常属于Child-Pugh A级,失代偿期肝硬化则属Child-Pugh B/C级。

2 肝硬化相关并发症

2.1 浆膜腔积液 肝硬化浆膜腔积液包括腹水、胸水和心包积液。肝硬化性乳糜性腹水：外观呈乳白色,腹水的甘油三酯水平超过200 mg/dL(11.11 mmol/L)支持诊断,小于50 mg/dl则可排除诊断。血性腹水：定义为腹水红细胞计数＞50000/mm3。肝硬化患者出现血性腹水,首先应排除肿瘤、结核等其他原因引起的感染、凝血功能障碍、腹膜静脉曲张破裂等,外观从洗肉水样至静脉血样。胸水：需排除结核等其他原因。肝硬化患者合并胸腔积液多见于右侧,严重者可有双侧胸腔积液,少数患者单独合并左侧胸腔积液[2]。

2.2 肝硬化消化道出血等并发症 食管胃静脉曲张破裂是引起肝硬化消化道出血的最常见原因,其他还有门脉高压性胃病、门脉高压性肠病、内痔等。门脉高压性胃病：胃镜下可见胃黏膜内和黏膜下血管扩张,呈现“蛇皮样改变”、“马赛克征”等。门脉高压性胃病是肝硬化消化道出血的第二大病因,仅次于食管胃静脉曲张破裂出血。门脉高压性肠病分为门静脉高压性结肠病、门静脉高压性小肠病(包括十二指肠病、空肠病、回肠病)等。多数患者无明显症状,部分患者表现为消化道出血、腹胀、腹痛,多为黑便、粪潜血阳性,个别患者可有消化道大出血。内痔是肝硬化常见的表现之一,常被忽略。内痔和门脉高压性肠病是肝硬化患者下消化道出血的重要病因。

2.3 肝硬化相关感染 除了SBP以外,肝硬化患者常见的感染有泌尿系、胆系、胃肠道、呼吸道、皮肤软组织感染和脓毒症等。

2.4 肝性脑病 指南强调应重视筛查肝硬化患者轻微型肝性脑病(MHE)。

2.5 肾功能损伤 指南提出了肝硬化患者肾功能损伤分为急性肾损伤 (AKI)、肝肾综合征-急性肾损伤(HRS-AKI)、肝肾综合征-非急性肾损伤(HRS-NAKI)、慢性肾病(CKD)[3,4]。根据2015年国际腹水俱乐部(ICA)修订的AKI诊断标准：入院 48小时内 sCr较基线升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl),或7天内sCr升高较已有或推断的基线值≥50%(3月内任何一次肌酐值均可作为基线)。HRS-AKI的诊断标准：(1)有肝硬化、腹水;(2)符合ICA提出的AKI诊断标准;(3)停用利尿剂并按1 g.kg-1体质量补充白蛋白,扩充血容量治疗48小时无排尿应答;(4)无休克;(5)目前或近期没有使用肾毒性药物;(6)没有肾脏结构性损伤迹象。随着临床研究的深入,HRS肾脏无器质性损伤未得到肾脏活检证实。无显著蛋白尿和/或血尿并不能排除没有肾脏病变,特别是肾小管和肾间质病变。以往的1型HRS相当于HRS-AKI,2型HRS包括了HRSNAKI和AKD。HRS-NAKI(包括 AKD和 CKD)是指除了HRS-AKI以外,肝硬化伴或不伴腹水;eGFR＜60 mL/min/1.73 m2,没有其他器质性病变;或3个月内sCr的最后测定值作为基线值,sCr＜50%的百分比增加;可有胆汁性肾病,消化道出血、过度使用利尿药物或大量放腹水等引起血容量不足;急性肾小管损伤、坏死及急性间质性肾炎。与HRS-AKI相比,HRS-NAKI患者的器官功能衰竭评分更高,白蛋白和血管活性药物的疗效不如HRS-AKI。两者可能存在重叠现象。肝硬化CKD定义为无论肾脏有无器质性损伤,eGFR＜60ml/min/1.73 m2持续3个月即可诊断。IAC认为,HRS-NAKI诊断条件既符合CKD或AKD的标准,又符合AKI标准,即48小时内sCr较基线升高≥50%或绝对值升高≥26.5μmol/L(0.3 mg/dl)。

2.6 肝硬化心肌病CCM的诊断标准 ①收缩功能障碍：可采用超声心动图进行评估。应采用药物或运动进行动态应激试验。如果生理/药理应激后心输出量为增加(无β-阻断剂影响下),提示收缩功能障碍;②舒张功能异常：舒张早期与晚期心室充盈速度最大值之比(E/A)＜1.0,减缓时间＞200 ms,等容舒张期＞80 ms;③支持标准：电生理学异常、心肌变时性改变、QT间期延长、电机械收缩不同步、左心房扩大、心肌肥大、B型钠尿肽和B型钠尿肽前体升高、肌钙蛋白升高。关于肝心综合征是否存在,目前国内外学者意见不统一。近几十年发表的这类研究较少。国内虽偶有相关报道,但缺少深入研究。

2.7 肝肺综合征 诊断标准：①肝脏疾病(通常是肝硬化合并门静脉高压症);②CE-TTE阳性(从外周手臂静脉注射10 ml生理盐水,在对右心进行微泡造影,≥3个心动周期后左心可见微泡显影);③动脉血气结果异常：肺泡动脉血氧梯度≥15 mmHg(年龄＞64岁,＞20mmHg)。

2.8 门静脉血栓(PVT) PVT分为急性、慢性。急性门静脉血栓(aPVT)指起病时间在6个月内,慢性门静脉血栓(cPVT)发生时间难以确定,临床可完全无症状到明显的门脉高压症。

2.9 肝性骨病 主要表现为骨质疏松症、骨量减低和很少见的骨软化症。慢性肝病合并骨质疏松症的发生率约为12%～55%,与肝病严重程度呈正相关。骨质疏松症的诊断标准是基于双能 X线骨密度测量(DXA)结果。定量CT检查腰椎(L1～L4)、左侧股骨颈和总髋部骨密度。

3 肝硬化的治疗

3.1 病因治疗及抗炎和抗肝纤维化治疗 除了病因治疗和抗炎治疗,还应注意抗肝纤维化治疗。目前,尚无抗纤维化西药经过临床有效验证,中医中药发挥了重要作用。中医学认为肝纤维化基本病机是本虚标实,主要治疗原则有活血化瘀法、扶正补虚法和清热(解毒)利湿法等。在中医辨证基础上给予抗肝纤维化治疗效果更佳,这类方药组成均体现了扶正祛邪、标本兼治的原则。

3.2 并发症的防治 1)腹水：1级腹水和轻度2级腹水可门诊治疗,重度2级腹水或3级腹水需住院治疗。顽固性腹水推荐三联治疗：利尿药物、白蛋白和缩血管活性药物。不推荐使用多巴胺等扩血管药物。对于肝硬化合并乳糜性腹水,应筛查其他导致乳糜性腹水的原因,并进行相应的病因治疗。需进行饮食调整,给予低盐、低脂、中链甘油三酯高蛋白饮食,减少乳糜的产生。特利加压素和生长抑素类似物有助于降低门脉压力,缓解乳糜性腹水。TIPS可有助于降低门脉压力,从而缓解乳糜性腹水。如果存在胸导管引流不畅等外科干预指征,可进行外科干预。肝硬化患者合并血性腹水的主要治疗为控制基础病因,可使用特利加压素和生长抑素。肝硬化腹水合并胸水的治疗原则与肝硬化腹水类似。胸水量大或药物效果欠佳者可胸腔穿刺放液及放置引流管等。乳糜性胸水与乳糜性腹水的治疗类似;2)消化道出血： 在食管胃静脉曲张出血时,将特利加压素放在药物治疗的第一位,还可应用生长抑素及其类似物或垂体后叶素等。对于食管胃底静脉曲张破裂出血,药物治疗效果欠佳时可考虑三腔二囊管或行急诊内镜下套扎、硬化剂或组织黏合剂治疗,药物联合内镜治疗的效果和安全性更佳;可行介入治疗(TIPS)或手术治疗。一级预防不推荐NSBB同时联合内镜治疗。不推荐硝酸酯类药物单独或与NSBB联合进行一级预防;对于伴有腹水的食管胃静脉曲张的一、二级预防,不推荐使用卡维地洛,NSBB应减为半量。门脉高压性胃病和肠病出血多表现为慢性出血和缺铁性贫血,首选治疗药物是NSBB,并应补充铁剂。急性出血可使用特利加压素或生长抑素类似物,并可应用抗菌药物;3)感染：对脓毒症和严重感染者,在使用抗菌药物的同时可给予大剂量人血白蛋白,在低血压时应加用缩血管活性药物;4)肝性脑病：轻微肝性脑病可使用乳果糖、拉克替醇、L-鸟氨酸L-门冬氨酸和α晶型利福昔明等;5)肾功能损伤：一旦发生AKI,应减少或停用利尿药物,停用可能有肾毒性的药物、血管扩张剂或非甾体抗炎药。推荐使用缩血管活性药物,适量使用晶体液、人血白蛋白或血制品,以扩充血容量。不推荐使用小剂量多巴胺等扩血管药物作为肾保护药物;6)肝硬化性心肌病(CCM)：尚缺乏特异性的药物,药物治疗效果有限。强心苷类药物不能有效改善CCM患者的心脏收缩力。当患者血压不高时,禁用血管扩张剂,慎用利尿剂。肝移植可能有助于缓解CCM;7)肝肺综合征：目前,缺乏有效的药物治疗,低氧血症明显时可给予氧疗,改变疾病结局主要依靠肝移植;8)门静脉血栓：急性PVT主要为应用药物抗凝,抗凝治疗越早,门静脉再通率则高。首选低分子肝素,也可口服华法林。其他治疗方法还包括TIPS、溶栓、外科手术。慢性 PVT需要开展个体化治疗;9)脾肿大伴脾功能亢进症：无消化道出血史者不建议行预防性脾切除;10)肝性骨病：骨质疏松患者可以在给予钙剂、维生素D的基础上使用双膦酸盐。当eGFR＜35 ml/min/1.73 m2时,应禁用唑来膦酸;11)营养支持：对于营养不良的肝硬化患者,每日能量摄入30～35 kcal/kg,每日蛋白质摄入为1.2～1.5 g.kg-1,首选植物蛋白。并发严重肝性脑病时,可酌情减少或短时限制口服蛋白质摄入。根据患者耐受情况,逐渐增加蛋白质摄入至目标量。建议少量多餐,每日4～6餐。

在肝硬化的临床诊治过程中有许多问题需进一步探讨,望大家多提意见,介绍经验,共同提高肝硬化的临床诊治水平。