应用糖皮质激素治疗肝衰竭临床疗效研究进展

纪宇欣,李树臣

肝衰竭(liver failure)是一种严重的肝损伤,包括肝脏合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿,可能由多种病因导致,主要特征为出现黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等[1]。目前,内科支持治疗仍是治疗肝衰竭的主要手段,但探索更经济更有效的治疗方法的脚步从未停止,特别是应用糖皮质激素治疗,虽然充满了争议,但是临床上的应用始终没有停止过。糖皮质激素(glucocorticoids,GCs)属甾体类化合物,是由肾上腺以昼夜节律方式合成和释放的类固醇激素。以其在碳水化合物代谢中的作用而命例,可调节多种细胞功能,包括发育、体内平衡、新陈代谢和炎症。由于其广泛的免疫调节作用,现已成为治疗多种炎症和自身免疫性疾病的临床支柱,例如感染性休克、类风湿性关节炎、炎性肠病和多发性硬化症等。最早应用皮质激素治疗肝衰竭可以追溯到1951年Ducci和Katz应用可的松成功救治了1例20岁暴发性肝炎患者[2]。在20世纪70年代,欧美分别进行了四组随机对照试验,结果均不支持激素的应用[3-6]。其中,Rakela et al针对急性肝衰竭使用氢化可的松进行双盲随机对照试验,纳入18例患者接受安慰剂治疗,23例患者每日接受400 mg氢化可的松,21例患者每日接受800 mg氢化可的松治疗。试验结果显示安慰剂组、400 mg和800 mg氢化可的松组的生存率分别为22%、9%和24%。结果提示氢化可的松不能提高急性肝衰竭患者的生存率,甚至可能是疾病恢复的不利因素[6]。欧美国家就此几乎放弃了激素在肝功能衰竭中的应用,但是后来有亚洲研究表明大剂量的激素在治疗肝衰竭,尤其是早期乙型肝炎肝衰竭能获益[7]。

1 糖皮质激素的作用机制

糖皮质激素作为强大的免疫抑制剂可以迅速抑制过度的免疫反应和炎症反应[8,9]。GCs治疗肝衰竭的机制复杂[10],可能的途径：(1)作为广谱免疫抑制剂,糖皮质激素可通过抑制细胞毒性T淋巴细胞等的功能,而阻止或延缓过于强烈的细胞免疫所致的原发性肝损伤;(2)抑制肝细胞膜细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达,阻止细胞毒性T淋巴细胞等对肝细胞的攻击和破坏;(3)抑制肝内外单核-巨噬细胞释放TNF-α和IL-1等多种炎症介质,从而阻止或延缓继发性肝内微循环障碍的发生;(4)GCs具有很强的稳定肝细胞膜功能的作用。此外,有研究认为,早期肝衰竭患者可能存在肾上腺皮质功能低下,这也为激素治疗肝衰竭提供了依据[11]。然而,在应用糖皮质激素治疗过程中可能会出现严重的不良反应,糖皮质激素可在一定程度上降低机体的防御力,因此应用激素有诱发感染或使体内潜在感染病灶扩散的可能性,包括真菌感染和细菌感染等;抑制胃部黏液的分泌并且刺激胃酸和胃蛋白酶的分泌,降低胃肠黏膜的抵抗力,因此可能诱发或加剧胃、十二指肠溃疡,甚至造成消化道出血或穿孔;长期应用激素可能出现脂质代谢紊乱和水盐代谢紊乱,其主要表现为满月脸、水牛背、低血钾、高血压等。这些可能出现的严重不良反应限制了糖皮质激素在肝衰竭治疗中的应用。

2 糖皮质激素在不同病因引起的肝衰竭患者的应用

2.1 乙型肝炎肝衰竭 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是我国引起肝衰竭最常见的原因,尤其是在慢性乙型肝炎基础上出现的慢加急性肝衰竭,病死率达70%。控制HBV的复制是治疗的关键之一,核苷酸类似物(nucleoside analogues,NA),例如恩替卡韦和替诺福韦,可以通过抑制HBV DNA聚合酶活性显著抑制病毒复制。HBV DNA阴转与NA单药治疗HBV感染相关的慢加急性肝衰竭患者生存的预测指标[12]。然而,后期的研究评估了NA治疗HBV感染相关的慢加急性肝衰竭患者的疗效,发现治疗3个月后实现了显著的病毒学抑制,但是并没有提高生存率[13]。有研究表明,随着NA的使用,HBV DNA迅速下降,但肝功能和肝再生的改善被推迟了几周甚至几个月[14]。在这个时滞阶段,过度的免疫反应可能继续发展,肝细胞损伤也仍在继续进展,肝脏再生可能受损。因此,快速阻止正在发生的肝内坏死性炎症对实现肝再生是必不可少的。

在HBV感染患者,肝损伤被认为主要是由细胞毒性T淋巴细胞介导的细胞溶解途径诱导HBV感染的肝细胞损伤[15],并且有人应用大剂量泼尼松龙治疗试验表明,糖皮质激素可能通过抑制宿主对HBV抗原的免疫应答反应,发挥了治疗作用,表现为血清谷丙转氨酶(ALT)和抗-HBc-IgM水平的显著降低[16]。因此,对于感染HBV出现的肝衰竭患者应用糖皮质激素抑制过度的免疫反应和预防肝细胞溶解是可行的。有研究证实了这一理论,他们在急性病毒性肝衰竭患者的治疗早期应用激素可有效抑制肝细胞坏死,提高了生存率[17]。有研究不支持使用糖皮质激素治疗HBV感染引起的肝衰竭,其中一个原因是认为激素可能通过HBV基因组的类固醇反应元件增强HBV复制[18]。但其他研究在中短期观察期间,发现应用激素和NA联合治疗4周,血清HBV DNA显著下降。对应用糖皮质激素治疗严重的乙型肝炎肝衰竭患者的荟萃分析表明,糖皮质激素治疗可以显著提高患者的生存率,尤其应用于早期阶段益处最明显。这一发现表明,在病程早期及时引用糖皮质激素治疗至关重要[19]。

2.2 自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)引起的肝衰竭 AIH是肝功能损伤相对常见的原因。有证据表明,在AIH患者,遗传易感个体T细胞识别肝抗原,作为引起肝脏炎症的靶标。肝衰竭的组织学研究发现包括肝脏炎症和肝细胞的大量坏死。该疾病与HLAⅡ类亚型和血清IgG升高的关联使得人们相信CD4+T细胞和B细胞活性可能参与了AIH的发病机制[20,21]。AIH患者调节性 T细胞(Tregs)不能充分抑制肝脏炎症。来自AIH患者的Tregs显示不能抑制CD4和CD8效应T细胞增殖和干扰素-γ产生。有人提出,Treg功能受损和效应细胞转化增加有助于AIH病理学进展[22]。以前的研究表明,糖皮质激素可以抑制肝脏炎症,可能的机制是通过抑制CD4+T细胞的生存[23]。此外,激素的应用可以保护肝细胞免受死亡受体介导的细胞凋亡[24]。糖皮质激素对Tregs细胞的影响仍存在争议。据报道,糖皮质激素可部分恢复Treg细胞的功能。糖皮质激素的应用可以消耗Treg细胞,并对肝组织Treg细胞与效应细胞的比例产生负面影响[25],以此可以解释糖皮质激素戒断后的高复发风险,这是应用类固醇治疗AIH患者的核心所在。

2015年欧洲肝病协会制定的自身免疫性肝炎临床实践指南提出应用泼尼松(龙)或泼尼松(龙)联合硫唑嘌呤诱导缓解治疗可作为自身免疫性肝炎的一线用药[26]。但是,在肝衰竭过程中感染的发生率很高,并且激素的延长治疗可能因败血症而变得复杂化,因此激素在自身免疫性肝炎肝衰竭中的疗效仍然存在争议。一项针对16例自身免疫性肝炎肝衰竭患者的小型研究得出了否定的结论,试验在10例患者接受糖皮质激素治疗后接受肝移植,在移植时均出现了临床(肝性脑病)和生化(终末期肝病模型,MELD评分)的恶化。因此,试验认为糖皮质激素在治疗严重和暴发性AIH时没有益处[27]。然而,在一项包括32例急性重症AIH患者的研究显示了不同的结果,23例接受激素治疗,其中10例(48%)需要肝移植,而9例未应用激素治疗的患者均需要肝移植。未应用激素治疗的患者MELD评分升高,但在治疗组和对照组均未观察到脓毒血症或病死率的差异(11%对26%,P=0.6和22%对17%,P=0.99),由此认为这种情况可以应用糖皮质激素治疗[28]。有学者提出应用激素的疗效可能取决于治疗的时间点,即当MELD评分≥12时,应用激素治疗AIH患者失败的风险增加[29]。在32例AIH诱导的急性肝衰竭患者,所有患者在确诊后均接受糖皮质激素治疗。有人在所有ALF患者均给予更大剂量的皮质类固醇治疗,其MELD评分较低,但只有一例患者发生败血症,表明大剂量皮质类固醇激素治疗在早期给药时可以非常有效地降低病死率。但国外学者所说的ALF的诊断条件,需要我们弄清楚。需要注意的是,与慢性AIH患者比,急性重型AIH患者在治疗开始后6个月和24个月的免疫抑制治疗中均获得更高的病情缓解率[30]。我国2018年修订的肝衰竭诊治指南指出,对于自身免疫性肝炎肝衰竭可考虑应用甲强龙 1.0～1.5 mg·kg-1·d-1治疗[1]。

2.3 酒精性肝炎引起的肝衰竭 酒精性肝炎是一种临床综合征,其特征是黄疸和肝功能损害,后期可进展为肝硬化,有大量和长期饮酒史的患者可能诱发广泛的肝细胞坏死,甚至出现肝衰竭。目前,国际上对应用糖皮质激素治疗重症酒精性肝炎的争议较小,各种指南推荐对符合肝性脑病或凝血酶原时间-胆红素判别函数(Maddery函数)≥32分的患者可选用激素治疗,并作为一线用药[30,31]。为比较皮质类固醇和非皮质类固醇治疗酒精性肝衰竭患者的28 d生存率,Mathurin et al进行了一项荟萃分析,共纳入221例患者被分配到皮质类固醇治疗,197例患者被分配到非皮质类固醇治疗。结果显示皮质类固醇治疗患者28 d生存率显著高于非皮质类固醇治疗患者(79.97±2.8%对 65.7±3.4%,P=0.0005)。因此,得出皮质类固醇可显著改善严重酒精性肝炎患者的28 d生存率[32]。

有学者为探究泼尼松或己酮可可碱治疗酒精性肝衰竭患者的效果,针对Maddrey函数≥32的重症酒精性肝炎患者进行了一项多中心、双盲、随机对照试验,采用2×2因子设计,主要终点是28 d病死率,次要终点包括90 d和1 a死亡或肝移植。安慰剂-安慰剂组28 d病死率为16.7%(45/269),泼尼松龙-安慰剂组为14.3%(38/266),己酮可可碱-安慰剂组为19.4%(50/258),泼尼松龙-己酮可可碱组为13.5%(35/260)。但是,在90 d和1 a时,组间差异也不显著。试验认为激素的应用与短期或长期结果无关[33]。为了早期识别酒精性肝衰竭对激素的应答情况,有人建立了一个特定的预后模型,即Lille模型,结合六个可重复的变量(年龄、肾功能不全、白蛋白、凝血酶原时间、胆红素和第7天胆红素变化)可高度预测6个月的生存[34]。根据模型识别高死亡风险的患者并给予特别的处理将改善酒精性肝衰竭患者的预后。

2.4 药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)引起的肝衰竭 DILI引发的肝衰竭在我国的发病率在逐年上升,传统中草药是我国药物性肝损伤最常见的病因。DILI的发病机理是复杂的,涉及遗传、代谢和免疫因素。为评估糖皮质激素是否能改善暴发性自身免疫性肝炎、药物诱导的和不确定病因性的急性肝衰竭患者的生存率,有人研究了361例急性肝衰竭患者(注意诊断条件),其中66例为自身免疫性肝炎(25例接受类固醇,41例未接受类固醇),164例未不确定病因(21例接受类固醇,143例未接受类固醇),131例为药物诱导(16例接受类固醇,115例未接受类固醇)。结果类固醇的应用与总生存率的提高无关(61%对66%,P=0.41),也没有改善任何单病种患者的生存率[35]。2019年欧洲肝病协会在药物性肝损伤指南中指出在特异质性DILI患者,常规应用激素治疗的疗效未得到肯定。

综上所述,分析目前肯定与否定糖皮质激素临床疗效的试验时我们发现,早期应用激素尤为关键。在诊断出肝衰竭后10天内接受激素治疗的患者生存率相对于对照组明显升高[2,20]。在肝衰竭前期机体的损伤以免疫损伤为主时,应用激素作为免疫抑制剂是可以控制病情进一步发展的。然而,在疾病进展至中晚期,机体的损伤以免疫抑制为主,此时应用糖皮质激素可能导致病情加重,甚至出现感染增加、消化道出血等不良反应。虽然应用糖皮质激素治疗肝衰竭已经有几十年的历史,但是对于其疗效的争论却始终没有停止。糖皮质激素的长期应用可能带来各种不可预测的不良后果,但作为强大的免疫抑制剂,其可能带来的巨大收益也不可忽视。如何在治疗过程中将糖皮质激素的疗效最优化,为患者带来最好的结果,就需要临床医疗工作者在治疗过程中权衡利弊,做出准确的判断和精准的治疗。对于激素应用的探索依然不会停止,相信通过临床医生的不断探索和不懈努力,能够透过纷繁的问题探寻到事实的真相,为糖皮质激素应用于肝衰竭的治疗提出更经济、更高效、更安全的方案。