糖皮质激素应用于肝衰竭治疗机制及其临床时机的把握

范文瀚,罗怡平,李成忠

肝衰竭是多种因素所引起的严重肝脏损伤,导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿,出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。由于肝衰竭发病急、进展快、病死率高,大大增加了临床治疗的难度。目前,对于肝衰竭的治疗仍没有显著的突破,主要仍以内科综合治疗、人工肝治疗和肝移植为主。人工肝是借助体外机械、化学或生物性装置,可暂时或部分替代肝脏功能。肝移植因供体相对缺乏、费用较高和各种手术禁忌证等因素,仍有一定的局限性。糖皮质激素作为肾上腺皮质束状带分泌的一类甾体激素,自20世纪80年代以来,已开始应用于各种原因导致的肝炎和肝衰竭的治疗。由于其较强的抗炎、抑制免疫反应、抗应激等作用,有效地抑制了肝脏的炎症反应、缩短治疗周期、减少患者住院时间,部分患者取得了较好的疗效。由于皮质激素潜在的不良反应较多,且治疗期间应用的时机选择、药物的种类、剂量和疗程等问题,目前仍存在较多的争议[2]。

1 治疗机制的研究

1.1 肝衰竭的发生机制及其病理学特点 由于引起肝衰竭的病因众多,其发生机制也十分复杂。肝组织大量肝细胞坏死是导致肝衰竭最直接的原因。病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)和损伤相关分子模式(damage-associated 81 36mA o4 3le 2cular 8 13 p6aA t4te3 2rn,DAMP)可通过免疫介导的炎症反应持续损伤肝组织[3],由此导致肝脏微循环障碍,引起肝脏缺血缺氧、肝脏合成、解毒、代谢等功能下降,诱发内毒素血症,继而产生大量的炎性细胞因子,引起肝窦内皮细胞损伤、微循环和凝血功能障碍,进一步加重对肝脏的打击[4]。另有研究认为[5,6],细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)介导的免疫反应是导致肝细胞坏死的原因之一。肝衰竭的临床分型可分为急性肝衰竭(acute liver failure,ALF),亚急性肝衰竭(sub-acute liver failure,SALF),慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure)。无论哪型肝衰竭,肝细胞的大块状、亚大块状或桥接样快死和细胞再生始终贯穿肝衰竭的始末。肝衰竭患者的预后在某种程度上也取决于肝细胞的凋亡与再生之间的博弈结果。

1.2 糖皮质激素治疗肝衰竭的机制 有研究认为[7],糖皮质激素可通过抑制CTL的功能和肝细胞膜细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)的表达,从而阻止或延缓过强的细胞免疫,减轻肝细胞损伤。有研究显示[8,9],肝衰竭患者血液IL-10、IL-12等细胞因子表达失衡,炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-8等水平显著升高,且与肝脏炎症反应程度相关。糖皮质激素可诱导炎性细胞凋亡,抑制TNF-α、IL-6和IL-8等炎性细胞因子的表达,阻止或延缓肝内微循环障碍,减轻肝细胞缺血、缺氧和再灌注障碍。P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp,ABCBl)是细胞膜上的一种重要的ABC多药转运蛋白,具有重要的组织细胞保护功能[10],可通过其多药耐药的转运功能减少外源性和内源性毒物在肝细胞内的聚积,并将氧应激产生的毒性代谢产物排出细胞外,从而阻止肝细胞的损伤和死亡[11-12]。由此可见,糖皮质激素能通过不同的机制保护肝细胞,阻止多种不同致损伤因素所诱导的肝细胞凋亡。

2 临床应用时机的把握

2.1 使用前禁忌证的评估 众所周知,虽然糖皮质激素在治疗领域应用广泛,但其副作用和相关禁忌证仍不可小觑。在使用过程中容易造成向心性肥胖、高血压、高血糖、溃疡出血、精神异常和因抑制免疫功能而导致感染的发生等常见的副作用。除此之外,需警惕在激素治疗过程中,乙型肝炎病毒(HBV)再激活(hepatitis B virus reactivation,HBVr)事件的发生。目前,我国大部分肝衰竭患者为HBV感染基础上发生的ACLF,病死率可高达70%[13]。激素等免疫抑制剂的使用可导致患者出现HBVr。HBVr具有发病急骤、不易控制、病死率高和预后较差等特点,临床上对此类患者需要特别关注。HBVr不仅仅发生在HBsAg阳性的患者,在HBsAg阴性和抗HBc阳性的患者也可发生[14]。所以,对于明确由HBV导致的肝衰竭,在进行糖皮质激素干预前,需要进行抗病毒治疗,并严格评估治疗风险。此外,肝衰竭患者免疫功能低下,且常常伴有胃底食道静脉曲张和凝血功能障碍,在使用糖皮质激素之前,需警惕消化道出血和感染的发生。

2.2 治疗时机的选择 我国2012年发布的《肝衰竭诊治指南》提出了“肝衰竭前期”这一概念[15]。具体诊断标准为：(1)乏力、明显厌食、严重恶心、呕吐和腹胀等消化道症状;(2)黄疸升高(51μmol/L≤TBIL≤171μmmol/L,且每天上升≥17.1μmmol/L);(3)40%＜PTA≤50%。也有部分学者主张,如果患者有慢性乙型肝炎基础,近期出现肝功能异常,TBIL＞51.3μmmol/和/或 ALT＞300 U/L,且凝血功能基本正常,仍应给予糖皮质激素干预治疗[16,17]。无论是肝衰竭前期概念的提出,还是慢性肝炎急性发作期治疗需求的建议,均是在强调糖皮质激素早期干预的重要性。一些研究认为[18,19],尽早使用激素可以明显改善肝衰竭患者的预后。一旦病情进展到肝衰竭晚期阶段,除了肝移植,其他方案都是徒劳的[20]。在一些研究中,学者们强调对于生化指标和肝衰竭积分系统的评估的重要性。对238例不同原因导致的肝衰竭患者进行了具体分析,将应用激素的与未应用激素的两组患者进行了对比。对于ALT＜30 ULN、MELD评分＜35且肝性脑病为IV期以前的患者,使用糖皮质激素后生存率为65%,显著高于未使用激素组的17%。在使用激素治疗前,对于年龄、病程、并发症、生化指标、MELD等因素均需要进行综合评估。对13个病例对照研究进行Meta分析的结果显示,早期使用糖皮质激素可降低肝衰竭患者的病死率。但在临床治疗过程中,具体干预的时间点仍尚无定论,仍需大量的研究数据进行验证。

2.3 激素种类的选择 目前,对于激素种类的选择,仍然没有明确的定论。按照激素的半衰期,可以将激素划分为长效、中效和短效。长效的如地塞米松、倍他米松等,半衰期为36～54 h,中效的如甲泼尼龙、醋酸泼尼松等,半衰期大多在12～36 h,短效的如氢化可的松,半衰期在8～12 h。由于甲泼尼龙分子结构C11羟基化,使其无需经肝脏转化,大大减轻了肝脏的负担,所以较泼尼松更具优势。地塞米松在诸多激素中,抗炎作用最强,但长期使用较易导致水钠潴留和感染的发生。根据各类激素作用的特点,早期给予中长效激素抑制炎症反应,后期根据病情逐渐减量。这样的方案得到了大部分学者的认可。研究显示,地塞米松能诱导正常人肝细胞株L02细胞增强表达P-gp,并增强肝细胞的抗凋亡能力。泼尼松龙可抑制大鼠肝脏因缺血再灌注导致的肝损伤,并认为其机制可能跟抑制钙蛋白酶μ的激活和踝蛋白的降解密切相关。这些研究为激素治疗肝衰竭提供了丰富的理论依据。

2.4 治疗剂量与疗程的探索 目前,就疗程而言,可分为冲击治疗(＜5 d)、短程治疗(＜1个月,或应激性治疗)、中程治疗(＜3个月)、长程治疗(＞3个月)和终生替代治疗。对于糖皮质激素的剂量和疗程方面,仍然需要根据患者的病情而定,不能一概而论。国内外学者对此也持有不同的意见。有人主张短程、大剂量的冲击疗法,有人建议初期中剂量,后期逐渐递减的中程疗法,还有人建议间断给药等。我们认为,激素最佳剂量的选择和减量方案与其疗效密切相关,需根据肝功能、凝血酶原活动度等指标及时调整使用剂量。将使用激素进行短程冲击疗法的患者与进行人工肝治疗的患者进行分组对比,观察两周内血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平变化,发现在肝衰竭早期,使用激素治疗患者炎症因子水平显著降低。对2000～2016年数据库中有关激素治疗重型肝炎/肝衰竭的临床随机对照试验进行Meta分析发现5 mg地塞米松在提高短期生存率、治疗有效率方面有较为出色的效果,而泼尼松龙联用腺苷蛋氨酸在提高患者长期生存率方面效果明显。日本学者探讨了大剂量甲基强的松龙治疗病毒相关的急性肝功能衰竭(ALF)患者,结果显示,在ALF早期使用大剂量甲强龙可有效抑制肝细胞的破坏。与未使用激素组相比,激素治疗组生存率略高,肝再生稍有改善,但差异无统计学意义。激素治疗组在治疗过程中并发症发生率与对照组无统计学差异(P＜0.64)。在临床实际操作过程中,无法做到杜绝并发症和副反应的发生,对于激素用法用量的讨论也依然伴随着诸多争议。从治疗角度而言,只能在治疗前进行严格评估,才能把副反应和并发症的发生率降到最低。

2.5 使用过程中的注意事项 由于肝衰竭患者本身存在凝血功能障碍、免疫低下等因素,较易出现感染、上消化道出血等情况。临床上,在使用激素治疗肝衰竭时,区分肝衰竭本身引起出血和感染还是激素所致仍较为困难。此外,在长程治疗过程中或大剂量使用激素时,减量过快或突然停药,容易引起肾上腺皮质功能减退症状,有时也会出现肝功能反跳现象,需引起临床的重视。

3 小结

糖皮质激素治疗肝衰竭一直以来都存在争议,也是临床研究的热点。正确掌握激素治疗的适应证,治疗前对肝衰竭患者进行个体化的细致评估,合理应用激素,可以缩短临床疗程,减少医疗费用,并且能挽救部分肝衰竭患者的生命。但激素种类的选择、剂量的把握、疗程的规范仍然需要更多临床资料的积累,开展多中心、大样本的随机对照试验,取得大量循证医学的证据才能更精准地把握其治疗的精髓。