萎缩型隆突性皮肤纤维肉瘤的诊疗进展

袁兆琪 顾钏 朱朱 罗旭松 孙笛 杨军

【提要】 隆突性皮肤纤维肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，具有误诊率高、复发率高的临床特点。萎缩型隆突性皮肤纤维肉瘤作为其中一种更为罕见的亚型，常因不同于经典型、更为惰性的临床表现，更易误诊和漏诊，而延误诊断和治疗时机。本文对萎缩型隆突性皮肤纤维肉瘤诊疗相关的最新研究进行综述，为该罕见亚型的诊断和治疗提供更为全面的参考。

隆突性皮肤纤维肉瘤(Dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP)，是一种间充质细胞来源[1]、罕见的、低级别软组织肉瘤(Cutaneous soft tissue sarcoma，CSTS)[2]。虽然罕见，却占CSTS的18.4%，为第二常见类型[3]。由于皮损缺乏特异性，有着更像良性肿瘤的局部、缓慢、浸润性生长的生物学行为[4]，常因误诊、漏诊，而延误了诊断和治疗的时机，导致确诊时肿瘤体积较大、皮下浸润程度较深[5]。此外，DFSP的三维重建显示出其具有不规则边缘和伪足样延展特性，是导致临床上扩大切除范围不足，肿瘤细胞残留而极易复发的关键[6]。

除最常见的经典型外，DFSP还存在一些其他的形态学分型，如色素型(也称为Bednar瘤)、纤维肉瘤型(Fibrosarcomatous DFSP，FS-DFSP)、黏液型、肌样或肌纤维母细胞型、硬化型、混合型、巨细胞纤维母细胞型(Giant cell fibroblastoma，GCF)以及萎缩型。在这些分型中，只有FS-DFSP与复发或转移风险升高相关[7]。认识和了解不同的DFSP分型，可帮助临床有效地减少对DFSP的漏诊和误诊，及时明确诊断并选择正确的治疗策略。

DFSP初期表现为质硬的无痛性斑块，随着病情进展，会出现单发或多发肿瘤结节，突出于体表，表现为经典的“隆突性”外观[6]。但是，有极少数病例表现为萎缩、凹陷的惰性形态，不具备突出样外观。1985年，Lambert等[8]首次报道了这一DFSP罕见亚型的特点，并诊断为“非隆突性”皮肤纤维肉瘤，外观类似于局灶性硬皮病。直至1987年，Page等[9]才将这种萎缩或凹陷性形态皮损的DFSP，命名为萎缩型DFSP。

萎缩型在DFSP中仅占1.7%[10]，临床很少会考虑到DFSP的萎缩分型[11]。因其罕见性，多为个案报道和小范围总结，因此本文对萎缩型DFSP进行综述，并结合最新的研究进展，以期为该罕见亚型DFSP的诊疗提供更为全面的参考。

1 临床表现

萎缩型是一种DFSP的罕见亚型，临床上常被误诊为局灶性硬皮病、斑萎缩、基底细胞癌、瘢痕、皮肤淋巴细胞瘤、色素沉着、皮肤萎缩、脂膜炎、狼疮等[10，12]。通常DFSP的典型特点是呈隆突样外观，早期常见为质硬斑块，呈紫色、偏红的肉色或棕色斑块[13]。萎缩型DFSP则表现为现棕褐色或红偏灰紫色的萎缩样或凹陷性斑块，呈圆形、卵圆形或不规则形状，隐匿性的病程可长达20余年[14]。萎缩型DFSP病灶平均直径约为1.5～2.0 cm，目前报道最大为13 cm×12 cm[15]。和大多数DFSP一样，萎缩型DFSP好发于身体的躯干部分。文献认为，DFSP在性别上并没有明显的偏向性[3]，但也有研究认为萎缩型更好发于女性[10，13]。年龄分布上，多发生在青壮年，也可发生于儿童[16-17]。皮肤镜下表现，呈微黄背景下的血管分支、无色素网格[18]；有的显示为紫红色背景下的规则棕色线状网格[19]。

萎缩型DFSP也被认为可能是DFSP早期的形态。有研究将早期的DFSP根据临床形态分为4类：①可触及的真皮结节(进展期会融合形成质硬斑块)；②类似瘢痕疙瘩呈皮肤增厚状的均质斑块；③肿物；④萎缩型斑块[20]。

2 组织学特点

萎缩型DFSP病理诊断存在被误诊为神经纤维瘤、梭形细胞瘤[10]等情况。其典型特征是萎缩样或凹陷性斑块，超过50%以上的局部真皮发生萎缩[13]。组织学上，与DFSP的典型特征相一致，梭形细胞呈辐轮状或层状排列，浸润周围的真皮和皮下脂肪组织[9]。由于肿瘤可能沿着胶原纤维束或结缔组织间隙向周围或深部浸润、侵袭，临床上无法明确观察到累及范围。因此，当扩大切除范围达到1～3 cm的时候，仍然会出现11%～53%的高复发率[6]。

免疫组化显示，CD34呈弥漫性强阳性，ⅩⅢa阴性[13]；此外，其他标志物如AE1/AE3、α-SMA、desmin、CD68、S-100、HMB45、melan-A和STAT6则呈阴性，Ki67指标在1%～10%[10]。

免疫荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridisation，FISH)分析中，有37.5%(6/16)显示PDGFB相关基因重排[10]。常规检查中，组织病理结合免疫组化可以明确DFSP的诊断，分子诊断并不是必要的。仅有5%的疑难病例(包括萎缩型DFSP)需要通过FISH或RT-PCR进一步分析确认[21-25]。

3 分子机制

DFSP的基因突变大多数(>95%)是由于t(17;22)(q22;q13.1)的易位，或是t(17;22)额外的环状染色体的产生[26]。17号染色体上的Ⅰ型胶原α1基因(the collagen type 1-α-1 gene，COL1A1)和22号染色体上的血小板源性生长因子β链基因(the platelet-derived growth factor β-chain gene，PDGFB)的基因融合，导致了嵌合体COL1A1-PDGFB蛋白的产生。COL1A1编码Ⅰ型胶原的α1链，而PDGFB编码血小板源性生长因子β链(可通过促进有丝分裂作用于多种细胞)。基因易位后，COL1A1和它的启动子，取代了PDGFB的抑制性调控位点，致使COL1A1-PDGFB的信使RNA高水平表达[27]。一旦PDGFB从COL1A1-PDGFB蛋白中裂解出，将通过自分泌的方式刺激细胞本身，导致恶性的生物学行为[27-28]。在基因易位过程中，COL1A1的长度可变的基因序列与相同的PDGFB的基因序列相并列。在COL1A1-PDGFB蛋白裂解后，COL1A1的片段与Ⅰ型胶原α2链(collagen type 1-α-2 chains，COL1A2)形成三聚体，分泌到细胞外[27]。

由于每一个肿瘤都有特定长度的COL1A1片段，因此不同的COL1A1和COL1A2的三聚体，是导致经典型DFSP和萎缩型DFSP具有不同间质的原因。作为肿瘤间质的主要组分，异常缩减或组装的胶原纤维可能是构成萎缩型DFSP临床特点和组织学表型的主要原因[26]。此外，也有文献认为，抑制PDGFB受体可使瘤体萎缩变平，也可以解释萎缩型的表型特点[28]。

4 治疗

与经典型DFSP一样，标准扩切至切缘阴性的手术方式，是萎缩型DFSP优先推荐的治疗方法。Mohs显微描记手术(Mohs Micrographic Surgery，MMS)的术中冰冻切片中，通过CD34免疫组化的染色可以很好地检测到DFSP的极度不规则的边缘侵袭情况。尽管尚未有文献特别指出MMS可作为治疗萎缩型DFSP的方法，但是MMS在有条件的情况下，仍然是治疗DFSP的最佳选择[6]。辅助放疗和化疗在临床中并不常用，和伊马替尼一样，更适用于由于各种原因不能手术或不能进一步手术但存在肿瘤细胞残留或发生转移的患者[5，29-30]。

5 小结

萎缩型DFSP是一种罕见的DFSP亚型，临床表现更类似于其他硬化型或萎缩型的皮肤疾病。加强对萎缩型DFSP在诊断和治疗方面的了解和认识，可以提高对具有隐匿性、惰性表现肿瘤的警惕性，做到早期诊断和彻底切除，更好地改善患者的功能和外观。