窄谱中波紫外线光疗在皮肤科的应用

张钰红，熊春萍

（广州医科大学附属第一医院皮肤科，广东 广州，510000）

1981年Parrish JA及Jaenicke KF发现波长约311nm的紫外线比宽谱紫外线B（broad-band ultraviolet B，BB-UVB）在治疗银屑病中更具有优势，其疗效更显著而副作用更少[1]，进而研发了发射选择性波长（311-313nm）UVB的荧光灯，此后窄谱中波紫外线（narrow-band ultraviolet B，BB-UVB）在治疗银屑病中被广泛应用，并逐渐推广至其他皮肤疾病的治疗。NB-UVB可以通过诱导DNA损伤、细胞凋亡、降低T细胞及树突状细胞的数量、调节细胞因子的产生等在皮肤病治疗中发挥作用，但其具体机制仍不完全明确，可能通过局部及系统效应发挥作用[2-3]。

1 银屑病

银屑病是窄谱中波紫外线应用最广泛的疾病之一，由于角质形成细胞过度增生是银屑病的基本特征，最初认为紫外线光疗治疗银屑病的机制是通过对DNA的作用而直接抑制细胞增生，随着对银屑病作为一种免疫相关性疾病的认识加深，紫外线在治疗银屑病中的免疫抑制作用也被逐渐发现。紫外线可以通过直接作用于朗格汉斯细胞的抗原提呈作用及间接作用于多种细胞因子及黏附分子起到局部免疫作用，诱导Th1细胞向Th2细胞转化，也可诱导T淋巴细胞凋亡[4]。

NB-UVB光疗常用于中重度寻常型银屑病（包括点滴状银屑病）、关节病型银屑病皮疹的治疗，临床上常与局部用药联合使用。NB-UV治疗前一天使用凡士林预处理可增加UVB的疗效[5]。Koo JY等进行一项随机对照研究，发现他扎罗汀联合紫外线光疗可以提高治疗效果[6]，但使用他扎罗汀后皮肤对紫外线的敏感性增加，应注意避免晒伤。而外用糖皮质激素、卡泊三醇与NB-UVB光疗联合的作用一直存在争议，Gu X等进行一项荟萃分析共纳入5项RCT试验，结论认为卡泊三醇软膏可增加靶向UVB疗效[7-8]。

对于外用药物及光疗不能控制病情者，通常需要联合系统药物治疗。Kampitak T 等对NB-UVB与阿维a联合治疗进行回顾性分析，认为联合低剂量阿维A（25mg/d）可增加疗效，减少NB-UVB治疗次数及累积剂量，但无统计学差异[9]。我国学者张家华等将阿维A联合紫外线治疗银屑病的疗效进行Meta分析得出两者联用效果优于单一治疗[10]。UVB联合甲氨蝶呤的治疗也有利于提高疗效，减少MTX的累积剂量[11-12]。UVB和环孢素的联合应用还没有得到广泛的研究，因为环孢素可以增加非黑素瘤皮肤癌的风险，因此尽量避免二者同时长期使用。随着生物制剂应用时间延长，部分患者出现应答下降，近些年关于UVB联合生物制剂的治疗也有报导，大部分为依那西普，另外也包括苏金单抗、阿达木单抗、英夫利西单抗。Gambichler T等进行一项前瞻性试验对比依那西普联合NB-UVB光疗与单用依那西普治疗的疗效对比，治疗6周后在临床评分、病理及免疫组化方面均证实联合治疗更有效[13]。Calzavara-Pinton PG等入组322例中重度斑块型银屑病患者，其中8例对单独NB-UVB光疗及依那西普治疗反应不佳，予两者联合治疗后均达到PASI 75[14]。生物制剂与NB-UVB光疗联用可加快应答及增加疗效，但仍需要高质量的证据评估与生物制剂联用的效果及安全性[15]。Bagel J等进行一项非盲试验评估NB-UVB光疗联合阿普斯特治疗中重度斑块型银屑病的疗效，结果认为两者联合疗效显著，安全性好[16]。

2 白癜风

白癜风是一种常见的获得性色素脱失性皮肤病，诊断较容易而治疗相对困难，窄谱紫外线光疗是治疗非快速进展期白癜风常用的治疗方法之一。治疗的机制目前未完全阐明，目前认为NB-UVB可诱导局部免疫抑制和凋亡、刺激促黑素细胞刺激素、碱性成纤维细胞生长因子和内皮素I的产生以及促进黑素细胞增殖和黑素形成。Hamzavi I进行一项随机自身对照试验，共纳入了22名白癜风患者，每周三次共治疗6个月，治疗侧42.9%皮疹范围出现了复色，而对照组仅为3.3%[17]。另一项回顾性研究，Natta R等纳入了60位进行NB-UVB治疗的难治性白癜风患者，均为亚洲人种，其中部分患者曾经过PUVA治疗,结果发现有42%患者达到50%以上复色[18]。也有随机开放前瞻性试验、RCT试验及荟萃分析评价NB-UVB与PUVA用于白癜风的疗效，发现前者疗效更佳、安全性较好[19-21]。Poolsuwan P 等将对称性白癜风皮疹（n=36）随机接受308准分子激光及NB-UVB照射，发现前者疗效更好[22]，但对于泛发的白癜风皮疹，308准分子激光存在局限性。有学者将NB-UVB与维生素D类似物或钙调磷酸酶抑制剂联合使用探讨是否联合治疗能否增加疗效，但是得出的结论并不一致。2017年的一篇荟萃分析纳入了7项RCT试验得出NB-UVB联合外用维生素D类似物或钙调磷酸酶抑制剂可增加白癜风的疗效，但联用钙调磷酸酶抑制剂的获益主要是在面颈部，仍需要更多高质量的大样本的随机对照试验进一步验证及评估长期安全性[23]。韩国学者进行了为期11年的全国人群回顾性队列研究，发现长期NB-UVB光疗可以降低白癜风患者发生心血管和脑血管事件的风险，发生重大骨质疏松性骨折的风险降低，不增加皮肤癌的风险[24-26]。Chavez-Alvarez S等报导了3例患者行微小皮片移植后2周联合NB-UVB治疗，取得显著效果[27]。

3 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）

特应性皮炎是一种复发性瘙痒性炎症性皮肤病，其发病率在我国逐年升高，既往治疗方法较局限，主要包括外用糖皮质激素制剂、钙调磷酸酶抑制剂及系统使用免疫抑制剂等，近些年新药的问世（IL-4/13单抗、JAK抑制剂等）给中重度的患者带来新的希望。但由于系统免疫抑制剂的副作用及新药价格昂贵，使得其在临床的应用受到限制，因此NB-UVB在治疗中重度特应性皮炎仍有着重要地位。除了通过抑制细胞因子的产生、诱导活化的T细胞凋亡、抑制朗格汉斯细胞的抗原提呈作用之外，有研究发现紫外线可以通过增加角质层厚度从而改善皮肤屏障，减少金黄色葡萄球菌的定植，NB-UVB也已被证明可以减少超抗原的产生并改变抗菌肽的mRNA水平[28-30]。有较多的研究已经证明NU-UVB治疗特应性皮炎的有效性，Reynolds NJ在一项随机对照试验中，73名患者随机接受NB-UVB、宽带UVA或可见光治疗，每周2次共12周，NB-UVB被证明在成人中重度特应性皮炎中比宽带UVA及可见光有效，且3个月后随访仍较稳定[31]。Brazzelli V等报导了重度特应性皮炎患者使用4周环孢素治疗后，经过4-6周洗脱期后使用NB-UVB每周3次治疗，仍然有效[32]。也有报导NB-UVB与中等剂量的UVA1相比，疗效相当[33-34]。Jaworek A等对比了NBUVB光疗与环孢素治疗对于AD患者瘙痒程度的疗效，发现光疗组不仅在瘙痒评分改善方面优于环孢素组，而且EASI评分、DLQI评分、AIS评分均明显优于环孢素组[35]。

4 光敏性皮肤病

多形性日光疹（polymorphous light eruption，PLE）、日光性荨麻疹、种痘样水疱病、光化性痒疹等光敏性疾病可以通过光硬化治疗获益。Bilsland等进行了一项随机对照试验，纳入了25名重度PLE患者，进行NB-UVB与口服PUVA疗效比较，在春季通过每周三次共5周的治疗，结果发现在PLE的发作、程度及户外活动限制方面没有显著性差异，认为NB-UVB是PUVA的有效替代方案[36]。Collins P的一项病例研究纳入了多种光敏性皮肤病患者，共20名，包括光化性痒疹（n=6）、种痘样水疱病（n=4）、日光性荨麻疹（n=1）、胺碘酮诱发的光敏感（n=1）、皮肤卟啉病（n=8），在春季使用NB-UVB进行治疗，夏季之后进行患者的主观感受及治疗前后光测试比较，15名患者认为该治疗是有效的，治疗前后的光测试对比发现对UVA光谱敏感的患者，治疗后其最低红斑量较前有4倍增高[37]。Aslam A等回顾了5年进行光脱敏治疗的PLE患者，治疗方法为每年春季予NB-UVB照射，起始量为50%MED，以20%增量，每周3次共15次，秋季评估疗效，其统计了76例患者接受了UB-UVB治疗，有58例完成了15次或以上治疗，有效率91%，且在随后几年的治疗中疗效不会出现下降[38]。Ma L评估了19例慢性光化性皮炎患者使用NB-UVB进行预防性治疗也取得显著效果[39]。

5 T淋巴细胞增殖性皮肤疾病

小斑块状副银屑病、大斑块状副银屑病、苔藓样糠疹、早期蕈样肉芽肿等均可使用光疗进行辅助治疗。目前尚无NB-UVB用于小斑块状副银屑病、大斑块状副银屑病的随机试验。Aydogan K对45例使用NBUVB治疗的小斑块状副银屑病患者进行疗效评估，其中33例患者达到完全缓解（平均治疗次数为29次），12例患者达到部分缓解（平均治疗次数为29.4次），随访6-24个月，其中6例患者出现复发，复发的中位时间为7.5个月[40]。Duarte IA等回顾了62例副银屑病患者，其中大斑块型45例，小斑块型17例，其中45例使用PUVA治疗，17例使用NB-UVB，两种治疗方法的时间、次数及有效率、复发率均无统计学差异，其中有2名治疗反应不佳者进展为T细胞皮肤淋巴瘤[41]。Aydogan K进行一项31例苔藓样糠疹患者使用NBUVB治疗的回顾性研究（包括急性痘疮样苔藓样糠疹（PLEVA）23例、慢性苔藓样糠疹8例），15例PLEVA完全缓解，8例部分缓解，7例慢性苔藓样糠疹完全缓解，1例部分缓解，认为NB-UVB是治疗PLEVA和PLC的一种有效、安全、实用的替代治疗方法[42]。Maranda EL 的一项系统综述纳入了14篇文章共64例患者，评估了光疗在儿童苔藓样糠疹的疗效，包括BB-UVB（n=5）、NB-UVB(n=9)、PUVA(n=2)，BBUVB的初始清除率为89.6%，复发率为23.1%，而NBUVB的初始清除率为73%，无复发，PUVA的初始清除率为83%，复发率为60%[43]。Phan K于2019年进行一项系统综述，纳入了7项观察性研究，共有778例早期早期蕈样肉芽肿患者，其中527例使用PUVA治疗，251例使用NB-UVB治疗，两组中对治疗应答（完全缓解、部分缓解）的患者量相近，不过PUVA组中达到完全缓解的更多[44]。

6 皮肤扁平苔藓

对于皮肤播散性扁平苔藓，外用药存在局限性，系统使用糖皮质激素及光疗是临床治疗经常选择的方式。NB-UVB是最常用的光疗方式，虽目前未有相关安慰剂随机对照试验，但非安慰剂对照研究基本都得出较好的结果。Iraji F进行一项随机临床试验对比NBUVB与系统使用糖皮质激素治疗扁平苔藓的疗效，试验共纳入了46例播散性皮肤扁平苔藓患者，且瘙痒对抗组胺药治疗抵抗，随机分组后分别予泼尼松0.3mg/kg或NB-UVB 每周3次，共6周，结果发现NB-UVB治疗效果明显更好[45]。另外也有前瞻性非对照研究及回顾性研究表明NB-UVB能够使患者获益[46-48]。

7 脂溢性皮炎

脂溢性皮炎是一种慢性疾病，通常需要重复治疗或维持治疗，目前常用的治疗包括外用抗真菌药、局部外用糖皮质激素等，对于外用药治疗效果欠佳者可采取的治疗方案不多，口服抗真菌药常用于局部治疗效果不好的中重度脂溢性皮炎患者，光疗也可尝试用于治疗严重的脂溢性皮炎。Pirkhammer D等学者进行一项开放性前瞻性研究探讨NB-UVB作为脂溢性皮炎的替代治疗方法，试验共纳入18例重度脂溢性皮炎患者，经过每周三次共8周治疗，其中6例完全缓解，12例明显改善，但所有患者均出现复发，平均复发时间21天[49]。

8 瘙 痒

瘙痒作为一种常见的症状，可以因皮肤疾病、神经精神性疾病、全身性疾病等引起。光疗可以用于帮助原发性皮肤疾病的消退，也可用于改善非原发性皮肤疾病引起的瘙痒，如结节性痒疹、尿毒症、真性红细胞增多症等。Tamagawa-Mineoka R等评估NBUVB用于结节性痒疹的疗效，试验共纳入10例顽固性结节性痒疹，每周一次直至皮疹消退，平均治疗次数为24.3次，随访1年，其中仅有1例复发[50]。Ko MJ进行一项单盲随机对照试验评估NB-UVB用于尿毒症瘙痒的疗效，治疗组予NB-UVB光疗每周3次，共6周，对照组为相同时间的UVA光疗，每周评估瘙痒程度，结果显示治疗组与对照组均对瘙痒控制有显著疗效，但两组间无明显差异[51]。另外有前瞻性及回顾性研究均认为NB-UVB光疗是治疗尿毒症瘙痒的有效方法，但部分患者存在复发[52、53]。Baldo A进行一项10例真性红细胞增多症性瘙痒症的开放性研究，治疗频率为每周3次，其中有8例在2-10周内获得完全缓解，另外2例部分缓解，但8月后复发[54]。

9 慢性自发性荨麻疹

慢性自发性荨麻疹以发作性风团伴瘙痒为主要表现，伴或不伴血管性水肿，病程＞6周，且无明确诱因。其一线治疗首选非镇静抗组胺药，但有数据表明＞50%的慢性自发性荨麻疹患者接受常规剂量时症状并不能完全控制，其中62.3%的患者在接受增倍剂量后瘙痒可以减轻但风团数量仍然没有改善[55]。但因为奥马珠单抗价格昂贵且不易获得，使得其他治疗方法仍有较高的需求，其余二三线的治疗包括环孢素、糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、H2受体拮抗剂及光疗等。Engin B等进行了一项较大规模的RCT试验，共纳入81例患者，其中45例进入试验组，使用NB-UVB联合左西替利嗪治疗，对照组仅用左西替利嗪，两组UAS和VAS评分均有统计学意义，而组间比较在治疗10次、20次时试验组USA和VAS评分较对照组更低，存在显著差异，治疗3个月后VAS评分仍有统计学差异[56]。Sheikh G也进行了一项对照试验，纳入80例患者平均分为2组，对比氯雷他定联合NB-UVB及单用氯雷他定对慢性荨麻疹的疗效，结果联合组的UAS评分降低更明显[57]。Aydogan K等使用NB-UVB治疗22例对2种以上抗组胺药治疗抵抗的患者，其中部分患者曾尝试多种抗组胺药物联合治疗，结果10例完全清除、5例显著改善、7例中等程度改善，其中有6名完全清除及显著有效的患者在随后6个月至1年的随访种仍持续缓解，其余患者皮疹有轻微反复但无需治疗[58]。另外还有一项随机前瞻性单盲研究，将50例糖皮质激素依赖的慢性荨麻疹患者随机分配进PUVA或NB-UVB治疗组，疗程90天并进行90天随访，两组的USA评分及OSS值均显著改善，且NB-UVB组优于PUVA组，因此作者认为光疗，尤其是NB-UVB，对于激素依赖性慢性自发性荨麻疹是一种有效、安全、经济的治疗方式，应该在奥马珠单抗、环孢素和其他免疫抑制剂之前进行尝试[59]。左付国等也有报导NB-UVB联合咪唑斯汀治疗慢性自发性荨麻疹的疗效观察，结果肯定了NBUVB对慢性自发性荨麻疹的疗效[60]。

10 玫瑰糠疹

玫瑰糠疹是一种急性自限性发疹性疾病，部分症状严重者临床医生会使用NB-UVB进行治疗，但相关疗效数据仍较少。印度学者进行了一项随机对照研究，共纳入100例患者，随机分成2组，治疗组接受NB-UVB治疗（固定剂量250mj/cm2），每周3次共4周，对照组未接受任何治疗，结论为固定剂量NB-UVB光疗可显著改善病情[61]。但有报导1例患者在接受NB-UVB光疗后加重，但不能明确是否为NB-UVB所致还是病情本身的自然过程[62]。

11 获得性穿通性皮病

获得性穿通性皮病好发于中年人，多数存在潜在的系统性疾病，其中以慢性肾功能衰竭和糖尿病多见。其治疗仍具有挑战性，治疗方法多数来源于病例报导及病例系列，除了外用积极治疗原发疾病，外用糖皮质激素、水杨酸及维甲酸制剂，口服抗组胺药物外，对于皮疹泛发、瘙痒明显及对局部治疗效果欠佳的患者，可以考虑NB-UVB治疗。有报导5例患者进行每周2-3次NU-UVB 治疗，10-15次治疗后瘙痒缓解、皮疹消退，其中有2例停止治疗后仍持续缓解，但光疗的机制尚不明确[63]。

12 嗜酸性毛囊炎

嗜酸性毛囊炎是HIV感染者较常见的皮疹，但也可出现于健康者。皮疹以反复发作的红斑性荨麻疹样毛囊丘疹和少量脓疱为特征，成批出现伴明显瘙痒，多累及皮脂腺发达区域，如头皮、面部、躯干上部。HIV相关的嗜酸性毛囊炎不同于健康者，通常对吲哚美辛治疗没有反应，其治疗包括抗逆转病毒治疗（但有报告再抗逆转病毒治疗后出现嗜酸性毛囊炎发作）、外用糖皮质激素、光疗、口服伊曲康唑及异维A酸等。一项病例报告了1例HIV相关嗜酸性毛囊炎患者，对抗逆转病毒、外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、口服抗组胺药物及抗真菌药物均抵抗，使用NB-UVB治疗，初始剂量为0.1J/cm2，每周3次，每次增量0.1J，至0.5 J/cm2时瘙痒开始改善，至0.8J/cm2时皮疹停止进展，以0.9J/cm2每周1次维持治疗1年，期间停止2-3周治疗后皮疹复发，继续光疗仍有效[64]。2012年Lim HL等报导了一例非HIV相关的嗜酸性毛囊炎患者，对吲哚美辛治疗反应不佳，使用NBUVB光疗得到持续缓解[65]。

13 移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）

移植物抗宿主病是指来自供者的免疫细胞识别移植受者为异物，并启动免疫反应，从而导致移植受者发病，包括急性移植物抗宿主病及慢性移植物抗宿主病。皮肤是移植物抗宿主病常累及的器官之一，表现多种多样。急性GVHD的皮肤表现初始常以耳、掌跖红斑为表现，逐渐泛发呈麻疹样外观，重者可出现红皮病、大疱及大片表皮剥脱，粘膜可受累。慢性者可表现为扁平苔藓样、硬化性疾病、皮肤异色症等。急性GVHD患者的皮肤受累时可外用强效糖皮质激素，光疗可以作为补充性治疗，包括PUVA和NB-UVB。Feldstein JV回顾分析了14例急性GVHD患者，均为皮肤受累且对系统糖皮质激素治疗抵抗或依赖，予NBUVB每周2-3次治疗，其中8例在治疗结束时达到完全缓解，3例患者达到部分缓解，3例对治疗无反应，在6个月的随访中，8名完全应答者中有3名持续缓解[66]。对于光疗用于慢性GVHD皮肤受累病例报导基本以PUVA为主。

14 肥大细胞增生症

皮肤肥大细胞增生症是一类以皮肤肥大细胞过多为特征的疾病，这类患者除皮肤外没有其他器官受累的证据，不符合系统性肥大细胞增生症的诊断标准，可分为3种类型：斑丘疹性皮肤肥大细胞增生症（色素性荨麻疹）、弥漫性皮肤肥大细胞增生症及孤立性皮肤肥大细胞瘤。皮肤肥大细胞增生症的药物治疗包括使用药物防止肥大细胞介质释放和减轻介质释放引起的症状，常用的有抗组胺药、色甘酸盐、白三烯受体拮抗剂、短期使用糖皮质激素等。2006年Rishpon A首次报导了使用NB-UVB治疗1例对抗组胺药及外用糖皮质激素无效的皮肤肥大细胞增生症，每周由3次减至2次，共2月，在初始的数次治疗后患者瘙痒及皮疹明显缓解，随访3个月无复发[67]。惰性系统性肥大细胞增生症是以棕红色瘙痒性斑丘疹为皮肤表现，伴有骨髓浸润但无功能损害，病程呈慢性但预后良好的疾病，Brazzelli V等将NB-UVB应用于5例广泛瘙痒且对抗组胺药反应不佳的患者，结果所有患者瘙痒及皮疹均完全缓解，随访6个月均无复发[68]。该作者进行一项回顾性分析，皮肤肥大细胞增多症和惰性系统性肥大细胞增多症共20例，其中10例为NB-UVB治疗，另10例为PUVA 治疗，两组均有显著疗效，与NB-UVB组相比，PUVA组的症状缓解所需的治疗次数明显减少，但平均暴露剂量明显更高[69]。

NB-UVB光疗可用于能配合安全措施的儿童、成人、孕妇、老人，且无需口服光敏剂，避免肝毒性及胃肠道反应，治疗的初始剂量通常为最小红斑量(MED)的70%，或者根据患者的皮肤光反应类型确定剂量，并逐渐增加剂量，剂量递增的目标是实现最低限度的可见红斑，频率常为每周3次。治疗过程中需佩戴防护目镜及遮挡男性生殖器和无需治疗的部位。其短期不良反应有皮肤干燥、瘙痒、红斑、水疱和单纯疱疹复发频率增加。长期不良反应包括光老化和光致癌的可能性，但其致癌性仍有争议，尚无人类因NBUVB治疗致癌的报导。NB-UVB光疗是一种有效的、低经济成本、适用人群广的皮肤病治疗方法，值得在传统适应症以外的领域进一步探索。