中高危出血风险冠状动脉粥样硬化性心脏病患者择期行经皮冠状动脉介入治疗术后不续用比伐芦定对预后影响及安全性

于晓雪，王 萍，王效增，汪 倩，周铁楠

北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016

抗凝治疗是经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗过程中的重要环节，但若发生出血事件则不利于患者预后。ACUITY研究表明，急性冠脉综合征患者1年内出现主要出血事件会大幅增加患者死亡风险[1]。GRACE研究报道，发生主要出血事件会影响患者远期预后[2]。在PCI过程中最大限度降低出血风险，同时，不增加血栓事件发生风险，力争优化治疗结局，是临床医师追求的目标。抗凝治疗对于出血风险较高的需行PCI的冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)患者是一大挑战。比伐芦定、普通肝素为PCI围术期常用抗凝药物。2016版冠脉介入指南中推荐，出血风险较高的患者围术期优先选择比伐芦定等出血风险较小的抗栓药物[3]。近年来，越来越多的研究倾向于比伐芦定较普通肝素或肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor，GPI)的出血风险更低[4-8]。择期行PCI术的冠心病患者在术前应用双联抗血小板药物，已达到有效血药浓度，但因关于择期行PCI术后患者是否有必要续用比伐芦定的研究较少，对于术后不续用比伐芦定对出血事件和缺血事件发生风险的影响仍需进一步探讨。本研究采用回顾性分析，旨在观察择期行PCI术的中高危出血风险冠心病患者术后不续用比伐芦定对预后的影响，分析术后不续用比伐芦定的安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性连续纳入北部战区总医院心血管内科自2016年2月至2017年6月择期行PCI术的冠心病患者2 313例，筛选出CRUSADE出血风险分级为中高危的患者567例。纳入标准：(1)择期行PCI术的冠心病患者，其中，比伐芦定抗凝患者用药方式为在PCI术前一次性静脉注射比伐芦定0.75 mg/kg，而后以1.75 mg/(kg·h)滴速维持至术毕；(2)CRUSADE评分>30分。排除标准：(1)临床重要资料缺失者；(2)血常规异常者，血红蛋白<80 g/L、血小板计数<80×109个/L；(3)重度肾功能不全者，肌酐清除率<30 ml/min；(4)转氨酶高于正常值上限3倍者；(5)术后继续使用比伐芦定者。纳入的567例患者中，比伐芦定组169例，肝素组398例。因比伐芦定组与肝素组患者的年龄、CRUSADE评分、肾功能不全病史等临床资料比较，差异有统计学意义(P<0.05)，故应用倾向性评分匹配以消除混杂因素影响，最终纳入312例，比伐芦定组156例，肝素组156例。匹配后，两组患者临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医学伦理委员会审批，患者及家属均签署知情同意书。

表1 匹配后两组患者临床资料比较/例(百分率/%)

续表1 匹配后两组患者临床资料比较/例(百分率/%)

1.2 研究方法 两组患者行PCI术前均常规应用氯吡格雷或替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗，其中，应用双联抗血小板药物不足7 d的患者，在手术至少前1 d服用负荷剂量的双联抗血小板药物，剂量为阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。比伐芦定组术中首剂静脉推注比伐芦定(泰加宁，信立泰药业股份有限公司)0.75 mg/kg，而后以1.75 mg/(kg·h)持续静脉滴注比伐芦定至PCI术毕。肝素组术中给予普通肝素(肝素钙注射液，成都市海通药业有限公司)70～100 U/kg静脉推注。两组患者若术中出现慢复流或无复流等情况时，在冠脉内临时紧急应用替罗非班，每次5～10 ml。

1.3 观察指标 以电话随访或来院随访方式对患者进行随访，随访时间为PCI术后6个月。主要观察指标为术后30 d及6个月的净不良临床事件(net adverse clinical events，NACE)发生情况。NACE主要包括主要心脑血管不良事件(全因死亡、缺血驱动的靶血管血运重建、卒中、非致死性心肌梗死)和出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)[9]定义的任何等级出血事件。观察并记录术后30 d及6个月支架内血栓事件发生情况。

2 结果

2.1 两组患者术后30 d随访结果 术后30 d，比伐芦定组NACE总发生率为6.4%(10/156)，显著低于肝素组的15.4%(24/156)，差异有统计学意义(P<0.05)。术后30 d，两组患者出血事件发生率、支架内血栓事件发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者术后30 d随访结果/例(百分率/%)

2.2 两组患者术后6个月随访结果 术后6个月，比伐芦定组NACE总发生率为10.3%(16/156)，显著低于肝素组的19.2%(30/156)；比伐芦定组全因死亡率为0.6%(1/156)，显著低于肝素组的5.1%(8/156)，差异均有统计学意义(P<0.05)。术后6个月，两组患者出血事件发生率、支架内血栓事件发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 生存分析 比伐芦定组患者术后30 d的累积NACE发生率、6个月的累积NACE发生率均显著低于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者术后30 d至6个月的累积NACE发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者术后30 d的累积出血事件发生率、6个月的累积出血事件发生率及30 d至6个月的累积出血事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1～4。

3 讨论

比伐芦定为直接凝血酶抑制剂，抗凝作用专一性强，且具有作用可逆、半衰期短等优点，抗凝效果的可预测性较好[6]。BRIGHT研究结果表明，比伐芦定可显著减少急性心肌梗死患者急诊PCI术后的出血事件，且不增加主要心脑血管不良事件和支架内血栓事件发生率，显著降低30 d和1年内的NACE发生率[5]。2016版冠脉介入指南推荐，行急诊或择期PCI术的患者围术期应用比伐芦定时，其用法为术前一次性静脉注射0.75 mg/kg，随后以1.75 mg/(kg·h)的滴速维持至术后3～4 h[3]。MATRIX研究的对象为急性冠脉综合征患者，比伐芦定用法包括术后高剂量续滴[以0.75 mg/kg注射负荷量比伐芦定后，以1.75mg/(kg·h)静脉维持少于4 h]、术后低剂量续滴[以0.75 mg/kg注射负荷量比伐芦定后，以0.25 mg/(kg·h)至少维持6 h]及术后不续用比伐芦定[10]。其亚组研究结果表明,术后高剂量续滴与术后不续用比伐芦定或使用肝素相比，其包括NACE在内的主要终点事件发生率更低，这一结果主要得益于心肌梗死和BARC3型或BARC5型出血事件发生率的降低[11]。上述研究在急诊PCI术后均使用高负荷量比伐芦定，且获得较好临床结局。分析其原因可能为行急诊PCI术时口服抗血小板药物还未起效，术后有抗栓空窗期，易发生缺血事件。肝素半衰期较长，约1 h，可有效覆盖空窗期，但肝素亦可能导致患者出血风险增加或出现血小板减少症。比伐芦定半衰期较短，约为25 min，但术后高剂量续滴能有效覆盖抗栓空窗期，且停药后抗凝作用消失较快，可减少不必要的出血。故术后高剂量续滴比伐芦定使得行急诊PCI的患者有更多获益。

本研究中，患者均行择期PCI术，术前均已连续服用1周或已服用负荷量的阿司匹林及P2Y12受体拮抗剂，确保行择期PCI时抗血小板药物达到有效治疗浓度，故不存在PCI术后抗栓空窗期。比伐芦定主要用于防止手术操作过程中出现接触性血栓，PCI术后无此风险，故术后可不再续用。本研究结果表明，比伐芦定组术后30 d及6个月的累积NACE发生率均低于肝素组，且事件主要发生在术后30 d内，而比伐芦定组术后30 d及6个月的全因死亡、缺血驱动的靶血管血运重建、卒中、非致死性心肌梗死、支架内血栓等事件发生率未较肝素组增加。比伐芦定组术后30 d及6个月的总出血事件发生率未较肝素组增加，这说明出血风险较高的人群行择期PCI术后不续用比伐芦定的疗效及安全性均较好。有研究表明，使用GPI与发生出血事件相关[12]。本研究倾向性评分匹配后，比伐芦定组术后30 d及6个月出血事件较肝素组有减少趋势，但无显著差异，可能是因为倾向性评分匹配后矫正了两组间GPI使用率的差异，从而减少比伐芦定在出血事件方面的获益，也可能与本研究样本量较少有关。生存分析结果可知，NACE主要发生在术后30 d内，与BRIGHT研究结果相似[5]。比伐芦定主要用于PCI术中抗凝，其半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快，同时，患者在后续的随访时间内出现的事件可能与长期抗血小板治疗、其他基础疾病病情变化等多种因素有关，故临床常以30 d为节点观察患者应用比伐芦定的疗效及安全性，本研究亦验证了划分30 d这一随访节点的合理性。本研究为单中心回顾性研究，研究结果仍需设计前瞻性、大样本随机对照研究进一步证实。

综上所述，具有中高危出血风险的患者择期PCI术后不续用比伐芦定持续静滴患者的NACE发生率较术中应用普通肝素患者更低，且出血事件发生率并未增加，其安全性不劣于普通肝素，应用比伐芦定可使这类患者获益更多。