伊班膦酸钠与唑来膦酸治疗肺癌骨转移患者的临床效果研究

李为之 张群贵 丁金泉 黄立

肺癌是临床上对人们生命安全造成严重威胁的恶性肿瘤，在我国的致死率排第一位。由于肺癌的发病比较隐秘，50%以上的患者确诊时已经处于晚期，已经错过了最佳的治疗时机[1]。且骨转移是肺癌的主要特征，患者发生骨转移后的症状主要为高钙血症、脊髓压迫、病理性骨折、骨痛，对患者的生活造成了严重的影响[2]。随着临床治疗技术的不断提高与进步，肺癌患者的生存率明显延长，但是骨转移发生率依然较高。因此，对肺癌骨转移进行抑制对于提高患者的生活质量非常重要。伊班膦酸钠是一种双膦酸盐类骨吸收抑制药物，它可以与骨内的羟磷灰石有效结合对羟磷灰石的形成、溶解进行抑制，最终可以发挥抑制骨吸收作用，同时，它可以对破骨细胞生物活性进行抑制，最终可以对破骨细胞的形态学进行抑制，对成骨细胞所介导的细胞因子进行抑制[3]。在肺癌骨转移的使用中得到了较好的效果。本院在肺癌骨转移治疗中，使用伊班膦酸钠治疗，效果显著，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月-2018年12月本院收治的肺癌骨转移患者148例，应用随机数字表法将其分为对照组和研究组，各74例。纳入标准：（1）均符合非小细胞肺癌相关诊断标准，且经临床病理学检查确诊；（2）经临床MR、CT、X线片、ECT检查确诊存在骨转移，同时患者伴随有局部骨疼痛感；（3）近期未接受过放化疗；（4）血清钙水平>2.0 mmol/L；（5）KSP评分>60分；（6）预计生存期>2个月。排除标准：（1）对治疗药物存在过敏反应；（2）精神异常或者是有症状的脑转移患者，无法对自身的症状进行清晰地描述；（3）没有按照相关方案接受治疗；（4）怀孕、哺乳期的患者。本次研究经过本院伦理委员会审核与批准，且患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 采用注射用唑来膦酸（生产厂家：扬子江药业集团，批准文号：国药准字H20041974，规格：4 mg）进行治疗，4 mg唑来膦酸+100 mL 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，滴注时间≥15 min，21～28 d滴注1次为一个疗程，连续治疗6个疗程。

1.2.2 研究组 采用伊班膦酸钠注射液[生产厂家：南京恒生制药有限公司，批准文号：国药准字H20010379，规格：1 mL︰1 mg（以伊班膦酸计）]进行治疗，4 mg伊班磷酸钠注射液+250 mL 0.9%氯化钠注射液，静脉滴注，滴注时间≥2 h，21～28 d滴注1次为1个疗程，连续治疗6个疗程。

1.3 观察指标与评价标准 （1）比较两组患者的疗效。所有患者均在治疗6个疗程后进行ECT、X线片扫描，对肿瘤情况进行观察，同时对疗效进行评估，完全缓解（CR）：骨转移肿瘤完全消失时间≥4周；部分缓解（PR）：骨转移肿瘤体积与治疗前相比缩减了≥30%，稳定时间≥4周；稳定（NC）：骨转移肿瘤体积没有明显的变化；进展（PD）：骨转移肿瘤体积与治疗前相比增大，或者是有新的骨转移肿瘤出现[4]。总有效=CR+PR。（2）应用数字评估法（NRS）、卡氏评分（KPS）比较两组患者疼痛症状情况、生活质量情况。NRS：分值在0～10分，7～10分为重度疼痛；4～6分为中度疼痛；1～3分为轻度疼痛。KPS：总分100分，10分为一等级，分数越高生活质量越好[5]。（3）比较两组患者血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙水平。所有患者在治疗前、治疗1个疗程后采集空腹静脉血5 mL，离心分取血清后使用全自动生化分析仪对各指标水平进行检测[6]。骨形成标志物：血清碱性磷酸酶正常值<40～110 U/L；钙代谢指标：血清磷正常值0.97～1.61 mmol/L；血清钙正常值2.25～2.58 mmol/L。（4）比较两组患者血小板、血红蛋白、白细胞水平。所有患者在治疗前、治疗1个疗程后采集空腹静脉血5 mL，然后使用白细胞、血小板检测试剂盒（江苏科特生物公司）对血小板、白细胞水平进行检测，同时使用全自动生化分析仪对血红蛋白水平进行检测[7]。（5）比较两组患者不良反应发生情况，主要包括发热、肝肾功能异常、骨髓抑制、胃肠道反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男43例，女31例，年龄42～76岁，平均（59.3±0.6）岁；研究组，男44例，女30例，年龄41～76岁，平均（58.7±0.7）岁。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效对比 研究组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.128，P<0.05），见表1。

表1 两组疗效对比 例（%）

2.3 两组疼痛症状评分、KPS评分对比 治疗前，两组疼痛症状、KPS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组疼痛症状评分低于对照组，KPS评分高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组疼痛症状评分、KPS评分对比[分，（±s）]

表2 两组疼痛症状评分、KPS评分对比[分，（±s）]

2.4 两组血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙水平对比 治疗前，两组血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗1个疗程后，两组的血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙水平均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组血小板、血红蛋白、白细胞水平对比 治疗前，两组的血小板、血红蛋白、白细胞水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗1个疗程后，两组血小板、白细胞、血红蛋白水平均低于治疗前，但研究组血小板、白细胞、血红蛋白水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 两组不良反应发生情况对比 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.890，P>0.05），见表5。

表3 两组血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙水平对比（±s）

表3 两组血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙水平对比（±s）

*与治疗前相比，P<0.05；#与对照组相比，P<0.05。

表4 两组血小板、血红蛋白、白细胞水平对比（±s）

表4 两组血小板、血红蛋白、白细胞水平对比（±s）

*与治疗前相比，P<0.05；#与对照组相比，P<0.05。

表5 两组不良反应发生情况比较 例（%）

3 讨论

肺癌是临床上发生率极高的恶性疾病，经有关调查研究发现，每年新发肺癌患者100万例，且其中80%的患者为非小细胞肺癌[8]。恶性肿瘤有很大可能向其他器官转移，且骨转移是最常见的。当患者发生骨转移后，病情会加重，且会使全身器官功能出现异常，给患者的生活质量造成了严重影响，甚至会导致患者死亡[9]。临床研究发现，肺癌骨转移的概率大约为40%，患者的1年生存率为50%。肺癌骨转移多发于躯干骨、脊柱，且临床有50%的患者会伴有高钙血症、脊髓压迫、病理性骨折、剧烈骨痛等骨相关事件[10]。

双膦酸盐类药物在临床治疗癌症方面有较长的历史，在恶性肿瘤骨转移中发挥着重要作用[11]。双膦酸盐属于破骨细胞强效抑制药物，可以对破骨细胞的介导作用进行有效的抑制，同时可以对溶骨病灶进行有效的修复，防止新的骨转移瘤出现[12]。第一、二代双膦酸盐可以有效地缓解患者的骨痛感，但是有严重的毒副作用[13]。伊班膦酸钠是近年临床上治疗骨转移、骨痛的常用药物，在降低骨转移方面发挥了重要的作用，本品为含氮的双膦酸盐化合物，主要作用于骨组织，能特异性地与骨内羟磷灰石结合，通过抑制破骨细胞的活性抑制骨吸收和降低骨转换速率。在恶性肿瘤骨转移患者中，静脉滴注2～6 mg伊班膦酸钠可有效抑制骨吸收，预防与治疗骨转移骨相关事件（如：高钙血症、病理性骨折、骨痛等）。伊班膦酸钠的骨质吸收抑制能力非常强，且可以直接对破骨细胞的形态进行改变，诱导其凋亡[14]。唑来膦酸的药理作用主要是抑制骨吸收，其作用机制尚不完全清楚，可能与多方面作用有关。唑来膦酸在体外可抑制破骨细胞活动，诱导破骨细胞凋亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。唑来膦酸还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和骨钙释放。但是，唑来膦酸与伊班膦酸钠相比并不能有效提高患者的生存率[15]。本研究结果显示，研究组总有效率高于对照组（P<0.05），这就说明，在肺癌骨转移治疗中，对患者采用伊班膦酸钠治疗，可以更好地减轻患者疼痛，改善患者生存质量，提高治疗效果。

肺癌骨转移发生时会分泌其他因子，这些因子会对破骨细胞造成破坏，当骨组织遭到破坏时也会分泌较多的因子，这些因素最终会使肿瘤快速生长、骨组织受到更加严重的破坏，这是一种恶性循环，最后会使患者体内的骨代谢指标发生改变[16]。骨代谢指标主要有骨吸收、骨形成指标，肺癌骨转移的主要病理表现为破骨细胞促使骨吸收明显增加，血清碱性磷酸酶是主要的骨吸收、骨形成指标，在肺癌骨转移中各项指标的敏感度、特异度较高[17]。而对患者采用伊班膦酸钠治疗，可以有效地改善骨吸收、骨形成指标水平。伊班膦酸钠对骨的亲和力较高，可以有效地抑制破骨细胞的生物活性，在机体内，会直接到达骨形成、骨吸收的部位发挥作用，最终会减轻癌细胞对骨小梁造成的破坏，会抑制骨溶解过程[18]。同时，伊班膦酸钠可以显著诱导肿瘤细胞发生死亡，抑制血管生成，减少癌细胞增殖[19]。因此，对肺癌骨转移尤其是伴疼痛患者采用伊班膦酸钠治疗，效果明显。本研究结果显示，研究组治疗后的血清碱性磷酸酶、血清磷、血清钙水平均低于对照组（P<0.05），这就说明，在肺癌骨转移治疗中，采用伊班膦酸钠治疗，患者的各项指标均可明显改善。

肺癌患者发生骨转移后，肿瘤细胞会对转移处直接浸润，会对骨矿物质进行破坏，最终会刺激破骨细胞分泌其他因子，增强破骨细胞活性，加快骨溶解。另外，由于肿瘤细胞会分泌前列腺素等物质，这会使病灶发生骨痛，患者的活动能力受到限制，甚至会导致死亡[20]。因此，对患者的骨痛症状进行改善非常重要。采用伊班膦酸钠治疗，可有效减轻患者的骨痛感，且长期缓解效果较好，患者的生活质量明显提高。本研究结果显示，研究组疼痛症状评分低于对照组（P<0.05），研究组KPS评分高于对照组（P<0.05），这就说明，在肺癌骨转移治疗中，采用伊班膦酸钠治疗，患者的疼痛感明显减轻，生活质量有所提高。

综上所述，在肺癌骨转移治疗中，伊班膦酸钠效果显著，可减轻患者的疼痛评分感，提高患者的生活质量，明显改善各因子水平，值得临床推广应用。