鼠神经生长因子联合亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床分析

刘 俊 赵庆贺

郑州大学第三附属医院，河南 郑州 450052

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是指新生儿期严重缺氧性脑损伤引起的复杂的生理、细胞和分子变化。这可能导致新生儿过早死亡或各种终身疾病，包括急性症状，如癫痫发作、意识改变、呼吸微弱、肌肉张力差或代谢紊乱，以及慢性疾病，如脑瘫、癫痫、智力残疾和行为障碍缺血。HIE的病理生理学包括氧化应激、线粒体能量产生障碍、谷氨酸能性兴奋毒性和凋亡[1-3]。HIE是一种新生儿脑损伤，由于缺血和缺氧而导致脑部受损。目前，用于新生儿缺氧缺血性脑损伤早期治疗的神经保护剂根据目前已知的机制分为抗兴奋毒性、抗氧化、抗炎和抗凋亡包括细胞疗法四类，如骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)和脐带血干细胞(umbilical cord blood cells，UCBC)，此方法被纳入用于预防缺血性脑损伤的新方案中。HIE发生的致残率非常高，占所有残疾人口的十分之一[4-7]。目前，HIE唯一公认的治疗方法是低温，尽管对新生儿的神经预后有积极影响，事实上仅部分有效，在接受治疗的新生儿中，只有不超过50%新生儿得到改善[8-9]。鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor，NGF)具有促进中枢及周围神经元生长、发育以及修复再生的作用[10-11]，被广泛应用于神经系统损伤性疾病的治疗。本研究主要目的是探讨鼠神经生长因子联合亚低温对新生儿缺氧缺血性脑病神经功能的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象选取2014—2019年郑州大学第三附属医院收治的HIE 200例。采用随机数字表法分为对照组和观察组各100例。对照组给予亚低温疗法，观察组给予鼠神经生长因子联合亚低温疗法。对照组胎龄(39.28±1.42)周，新生儿出生体质量(3204±630)g，出生后入院时间(2.85±0.69)h。观察组胎龄(39.19±1.75)周，新生儿出生体质量(3159±665)g，出生后入院时间(2.91±0.65)h。2组新生儿胎龄、出生体质量和出生后入院时间比较均无显著性差异(P>0.05)。新生儿监护人均同意并签署知情同意书。

1.2纳入标准符合2005年中华医学会儿科分会新生儿学组制定的新生儿HIE诊断标准；胎龄≥36 周和出生体质量≥2 500 g；新生儿窒息的证据(满足以下3项中的任意1项)：(1)5 min Apgar评分<5分；(2)内动脉血气分析pH<7.0或BE>16 mmol·L-1；(3)需正压通气至少10 min；aEEG脑功能监测异常的证据，至少描计20 min。

1.3排除标准初始振幅整合脑电图(aEEG) 监测正常新生儿；存在严重的先天性畸形、复杂神经系统畸形，或者存在13或18等染色体异常；颅脑创伤或中、重度颅内出血。中途未完成实验者。

1.4治疗方法2组新生儿均进行亚低温疗法，具体步骤如下：使用头部进行选择性头部冷却，将新生儿放置在床垫进行全身冷却，并通过控制设备根据患者的温度调节床垫温度。在整个低温治疗期间，温度必须保持在33～35 ℃；低于32 ℃对神经保护作用较小，而低于30 ℃则观察到非常严重的全身性不良反应和病死率增加。为确保有效性和体总冷却的安全性，食管或直肠温度应保持在33.5 ℃，共1周。观察组在此基础上给予由小鼠颌下腺中提取纯化的神经生长因子(mNGF)。注射用鼠神经生长因子(商品名：恩经复18 μg，国药准字 S20060052，1 支/次，用 2 mL 注射用水溶解后肌内注射，4 周为一疗程)。

1.5观察指标观察治疗前后2组新生儿行为神经测定(NBNA) 评分、神经反射恢复时间和意识恢复时间、临床症状改善所需时间、智能发育指数(MDI) 和运动发育指数(PDI) 。新生儿行为神经测定(NBNA) 评分是由1名经过训练的主治医师进行。NBNA评估项目包括行为能力6项，主动及被动肌张力各4项，原始反射3项，一般状态3项，满分40分。分值越高，提示新生儿脑损伤程度越轻；分值越低，提示脑损伤程度越重。

2 结果

2.12组新生儿治疗前后NBNA评分比较治疗前2组新生儿NBNA评分比较，无显著性差异(P>0.05)；治疗后第1周和第2周2组新生儿NBNA评分比较均显著高于治疗前(P<0.01)；观察组治疗后第1周和第2周2组新生儿NBNA评分比较均显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

2.22组新生儿神经反射和意识恢复时间比较与对照组相比，观察组新生儿神经反射恢复时间显著缩短(P<0.05)，意识恢复时间显著少于对照组(P<0.01)。见表2。

2.32组新生儿临床症状改善时间比较与对照组相比，观察组新生儿肌张力恢复时间显著缩短(P<0.01)，惊厥改善所需时间显著少于对照组(P<0.05)。见表3。

表1 2组新生儿治疗前后NBNA评分比较 (分，Table 1 Comparison of NBNA scores before and afterneonatal treatment between the two

表2 2组新生儿神经反射和意识恢复时间Table 2 Time of nerve reflex and consciousness recoveryof neonates in two

表3 2组新生儿临床症状改善所需时间Table 3 Time required for the improvement of clinicalsymptoms of neonates in the two

2.42组新生儿智能、运动发育指数比较与对照组相比，观察组新生儿智能发育指数和运动发育指数均显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组新生儿智能、运动发育指数比较 (分，Table 4 Comparison of neonatal intelligence and motordevelopment index between the two

3 讨论

缺氧缺血性脑病[12-14]是由于产时窒息而发生的严重脑损伤。新生儿HIE约占全球新生儿死亡的25%。每1 000名新生儿每年发病率为1.5%，发病率较高。患有HIE的新生儿其发生脑瘫、认知障碍，生长受限和癫痫的发生率更高。实验表明亚低温治疗性体温降低可减少新生儿缺氧缺血性损伤后的脑损伤并改善神经功能。缺氧缺血性损伤后脑损伤的程度主要取决于不可逆损伤的致病机制(如神经元坏死或持续性炎症)与内源性保护(神经元修复)之间的平衡。亚低温治疗性低温的神经保护策略涉及调节一些不可逆的损伤机制，例如炎症级联抑制，减少活性氧的产生，通过减少氧气消耗和二氧化碳产生来降低代谢速率以及内源性神经保护作用。

HIE有多种治疗策略[15-17]，包括线粒体疗法、干细胞疗法、治疗性低温和高压氧疗法。治疗性低温可根据温度分为轻度(32～35℃)，中度(28～32 ℃)和深度(<28 ℃)。诱导性中度低温目前被用作HIE的主要治疗工具，然而这种治疗在结果方面的长期疗效尚无定论。脑温度的降低增强了缺氧缺血期间高能量ATP储存的维持，还使蛋白质合成正常化并调节小胶质细胞和细胞因子的活化，治疗性低温导致脑代谢减少5%。动物实验研究表明[18-19]，低温可以通过减少谷氨酸等兴奋性氨基酸的释放，减少一氧化氮和自由基的产生进而减少神经细胞死亡。中度治疗性低温有助于减轻神经发育延迟和病死率[20-24]，当婴儿在36周或妊娠后<6 h开始。治疗性低温通常持续72 h，然后在12 h内逐渐复温。6 h后开始的低温可能有益。适用于治疗的患者的入选标准包括年龄>35周且有窒息迹象的新生儿，如脐带血pH值<7.0。本研究显示，治疗后第1周和第2周2组新生儿NBNA评分比较均显著高于治疗前(P<0.01)；观察组治疗后第1周和第2周2组新生儿NBNA评分比较均显著高于对照组(P<0.05)。表明鼠神经生长因子联合亚低温疗法对新生儿缺氧缺血性脑病神经功能有积极的影响。与对照组相比，观察组新生儿神经反射恢复时间显著缩短(P<0.05)；观察组新生儿意识恢复时间显著少于对照组(P<0.01)。鼠神经生长因子联合亚低温对新生儿缺氧缺血性脑病神经反射恢复时间和意识恢复时间均有积极的影响。与对照组相比，观察组新生儿肌张力恢复时间显著缩短(P<0.01)；惊厥改善所需时间显著少于对照组(P<0.05)。鼠神经生长因子联合亚低温对新生儿缺氧缺血性脑病临床表现有所改善。观察组新生儿智能发育指数和运动发育指数均显著高于对照组(P<0.05)。鼠神经生长因子联合亚低温可以改善新生儿缺氧缺血性脑病智能和运动发展水平。

亚低温疗法和鼠神经生长因子联合亚低温疗法对新生儿缺氧缺血性脑病均有显著效果，但鼠神经生长因子联合压低温治疗对HIE行为NBNA评分、神经反射恢复时间和意识恢复时间、临床症状改善所需时间、MDI和PDI改善情况优于亚低温疗法，临床效果更佳。