ACE2介导2019-nCoV感染在COVID-19中致ALI的最新临床研究

高琴 张萍 宋晓晖 陈健 张治 焦文锦 杨挚 孙其斌 白海渊

（兰州大学第一医院，甘肃 兰州，730000）

1 ACE2 的结构

ACE2 是一种含锌元素的蛋白酶，为血管紧张素转换酶（ACE）的同源物，由805 个氨基酸构成的Ⅰ型跨膜蛋白。有2个不同的结构域,分别为氨基酸末端催化结构域和羟基末端结构域。ACE2 的基因编码位于X 染色体-Xp22.2。最初在人体心、肾、睾丸组织中表达，后研究发现在肺、脑和消化道中广泛表达。在肺组织中主要分布于Ⅱ型肺泡细胞，少量分布于Ⅰ型肺泡细胞、气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞。

2 ACE2 的功能

2.1 蛋白酶功能ACE2 属金属蛋白酶，具有蛋白裂解功能。其活性机构域暴露于细胞表面，有利于催化循环中的多肽，可裂解血管紧张素Ⅰ（AngiotensinⅠ, AngⅠ）生成无活性的Ang1~9肽。ACE2 还可将AngⅡ代谢成Ang1~7 肽，与一种G 蛋白偶联受体-Mas 结合，产生与ACE/AngⅡ/AT1R 通道激活相反的扩血管、抗细胞增生等作用。

2.2 非蛋白酶依赖功能ACE2 还具有重要的生物学功能。2003年ACE2 被定为严重急性呼吸综合征冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV）的受体，介导了病毒的感染与传播，且不依赖于ACE2 的蛋白酶活性[3]。若SARS-CoV 经受体ACE2 连接后，其ACE2 的细胞外部分被裂解，而跨膜部分向细胞内转移，介导病毒颗粒与宿主进一步融合。

3 ACE2 介导2019-nCoV 感染

大量实验证实，2019-nCoV 与SARS-CoV 整个棘突的S 蛋白三聚体编码序列相似度为78%~80%，受体结合域（RBD）相似度75%~77%，受体结合子（RBM）相似度为53%~55%[4]。根据ACE2为SARS-CoV 的受体，结合2019-nCoV 与SARS-CoV 之间具有高度相似的病毒棘突蛋白基因编码序列，提示2019-nCoV 的受体依然是ACE2。近日，西湖大学生命科学院博士后鄢仁鸿等通过解析2019-nCoV 细胞受体的空间结构发现，ACE2 的全长结构为2019-nCoV 和SARS-CoV 的共同受体。2019-nCoV 棘突的S 蛋白与细胞表面的ACE2 受体结合，病毒介入细胞内并以细胞内的分子为原料，通过化学反应释放毒素而致病。

4 ACE2 介导2019-nCoV 感染致ALI 的机制

4.1 RAAS 在ALI 病理生理机制中的作用ARDS 是ALI 中最为严重的临床表现形式，病理表现为炎症导致弥漫性肺泡毛细血管损伤，微血管通透性增加，渗出大量富含蛋白质的液体，合并中性粒细胞和巨噬细胞充满肺泡腔，导致肺水肿和透明膜形成，伴肺泡出血。最新研究结果显示，感染2019-nCoV 的患者体内AngⅡ水平明显高于对照组，即AngⅡ水平与病毒滴度和肺损伤程度之间呈线性相关。研究发现，ACE 基因I/D 多态性与ARDS易感性相关，ARDS 患者中D/D 基因型较正常人群高，且死亡率大于I/I 基因型等。上述研究结果表明，ACE/AngⅡ/AT1 受体介导ALI 的致病过程。

4.2 ACE2 通过ACE/AngⅡ/AT1R 与ACE2/Ang1~7/Mas 失衡加重ALI试验发现，当吸入酸性气体和诱导败血症来模拟ALI，结果ACE2 基因敲除小鼠比正常小鼠对ALI 的临床与病理表现更加明显，死亡率更高。随后将重组人ACE2（rhuACE2）分别注入ACE2 敲除小鼠和小鼠体内，结果发现rhuACE2 可减轻酸性气体对两种小鼠肺脏的损伤程度，但降低了肺脏AngⅡ的表达，经应用AT1R 可减轻ACE2 敲除小鼠ALI 的发生等。上述研究提示，2019-nCoV 感染可使体内ACE2 表达减少，从而导致ALI 的发生。

5 总结

由于2019-nCoV 和SARS-CoV 的生物结构具有高度的同源性，且ACE2 作为人体内RAAS 重要的酶，为两种病毒的共同受体，随表达的增加介导2019-nCoV 的感染，使机体免疫系统失调，释放大量的白介素-1 等形成“细胞因子风暴”，高度促炎细胞CCR4+ CCR6+ Th17 增加，从而弥漫性肺泡损伤致肺泡腔内渗出富含蛋白质的液体，伴水肿和透明膜形成等病理表现。故对于2019-nCoV 的感染引起ACE/ACE2 紊乱致ALI 的患者，通过抑制AngⅡ可成为改善ALI 的重要干预策略。