3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮的合成*

朱周静，黄 腾，胡春龙，国昌昊

（1.陕西国际商贸学院 医药学院 陕西 西安712046；2.陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安712046）

环己烯酮结构单元常常出现在化学药物、天然活性物质、除草剂、香料、悬浮剂等一系列有机结构中[1-7]，基于特殊的结构特征，环己烯酮类物质可作为合成多种结构的重要原料及中间体。3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮（1）分子结构具有活泼的羰基、烯键、氯和羟基，反应活性较高，可为多种含环己烯酮结构的活性物质提供新的构建途径。在新药研发、精细化工产品开发、生产工艺改革中都具有重要作用，有较高的开发价值和应用前景。

3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮（1）合成路线鲜有报道。在少有的报道中，主要是以环己酮为原料，在过量CuCl2作用下被氯化，再水解制得到（1），但存在副产物多、三废多、收率低等问题[8-11]。本文开发了合成（1）的新方法，以2-氯环己酮为原料，与亚硝酸异戊酯发生羟胺化反应、再经HCl水解，制备目标化合物（1），产物结构经1H NMR确证。同时考察了影响反应的因素，优化了反应条件，合成途径简捷、条件温和、后处理容易、产品质量好，易于操作，适宜放大生产。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

AV400型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标，德国Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型质谱仪（ESI源 美国Waters公司）；RE-52AA旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵（郑州长城科工有限公司）。

2-氯环己酮（2）（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；亚硝酸异戊酯（百灵威科技有限公司）；甲基叔丁基醚（MTBE）（国药集团化学试剂有限公司）；其他所有试剂均为市售分析纯。

1.2 实验方法

2-氯环己酮（2）与亚硝酸异戊酯经羟胺化反应得3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮肟（3），（3）经HCl水解得到目标化合物3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮（1）。合成路线见图1。

图1 3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮（1）的合成路线Fig.1 Synthetic route of 3-chloro-2-hydroxycyclohex-2-enone（1）

1.2.1 3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮肟（3）的合成 向1L三口烧瓶中加入300mL甲基叔丁基醚（MTBE），在冰浴中降温至0～5℃，保持低温条件下，向MTBE中通HCl气体15min，制得盐酸甲基叔丁基醚溶液。将原料2-氯环己烷（44.2g，377mol）加入盐酸MTBE溶液中，在10～20℃条件下缓慢滴加亚硝酸异戊酯（60g，452mol），保持室温反应40min，随着反应的进行，浅黄色溶液逐渐便绿，最后再变为浅黄色溶液，有沉淀产生，置于0℃的冰浴中15min后，减压抽滤，用少量MTBE洗涤，得到浅黄色固体3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮肟（2）（36.1g，收率59.3%）。产物结构经1H NMR确证。1H NMR（400MHz，MeOD）δ:1.93（q，2H,J=6.28Hz），2.64（t，2H，J=6.17Hz），2.83（t，2H，J=6.39Hz）。

1.2.2 3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮（1）的合成 将3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮肟（2）（36g，222mol）加至250mL三口烧瓶，加入稀HCl（150mL，2N），搅拌，溶解，过滤，滤液加热到40℃并搅拌60min，反应液用冰水浴降温，固体析出，减压抽滤，少量冰水洗涤，真空干燥，得黄色固体3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮（1）（22.5g，收率69%）。产物结构经1H NMR确证。1H NMR（400MHz，MeOD）δ:2.02（q，2H,J=6.39Hz），2.45～2.55（m，2H），2.72（t，2H，J=6.17Hz）。

2 结果与讨论

2.1 溶剂种类对化合物（3）收率的影响

第一步羟胺化反应中，溶剂种类可能影响反应。按照1.2.1操作方法及步骤，取2-氯环己酮（13.3g，0.1mol），在25℃，溶剂用量150mL，n2-氯环己酮∶n亚硝酸异戊酯=1∶1.2，反应时间40min条件下，考察了溶剂种类对化合物（3）收率的影响，结果见表1。

表1 溶剂种类对化合物（3）收率的影响Tab.1 Effect of Solvent type on the yield of compound 3

由表1可见，使用乙醚（EE）做溶剂时，收率较低，可能是由于EE的挥发性较强，HCl气体在EE中不够稳定，而在二氧六环，乙酸乙酯和MTBE中的收率较好。HCl气体在乙酸乙酯中溶解度稍小，在二氧六环中溶解度最大，但可能因产物在二氧六环中的溶解度问题，不利于析出，同时考虑到二氧六环价格高、沸点高，而甲基叔丁基醚溶解度好、沸点低、易处理，所以确定此反应中，溶剂选用MTBE最佳。

2.2 物料比对化合物（3）收率的影响

第一步羟胺化反应中，n2-氯环己酮∶n亚硝酸异戊酯的物料比对反应有重要影响。按照1.2.1操作方法及步骤，取2-氯环己酮（13.3g，0.1mol），在25℃，150mL的盐酸甲基叔丁基醚溶液中，反应40min等条件不变的前提下，考察了n2-氯环己酮∶n亚硝酸异戊酯对收率的影响，结果见表2。

表2 物料比对化合物（3）收率的影响Tab.2 Effect of mole ratio on the yield of compound 3

由表2可见，n2-氯环己酮∶n亚硝酸异戊酯=1∶1.2时收率最高，当亚硝酸异戊酯用量小于1当量时，2-氯环己酮不能充分反应；当增大亚硝酸异戊酯用量大于1∶1.2之后，产率略有下降，可能是有副反应发生，同时考虑节省试剂及后处理问题，所以确定此反应中，n2-氯环己酮∶n亚硝酸异戊酯=1∶1.2为最佳物料比。

2.3 反应时间对化合物（3）收率的影响

反应时间对此羟胺化反应有一定影响。按照1.2.1 操作方法及步骤，取2-氯环己酮（13.3g，0.1mol），在25℃，溶剂用量150mL，n2-氯环己酮∶n亚硝酸异戊酯=1∶1.2等条件不变的前提下，考察了反应时间对化合物（3）收率的影响，结果表3。

表3 反应时间对化合物（3）收率的影响Tab.3 Effect of reaction time on the yield of compound 3

由表3可见，反应40min时收率最佳，随着反应时间的继续延长，收率变化不大，延长时间意义不大，同时，产物还有分解变质的可能。因此，羟胺化反应中，确定反应时间为40min。

2.4 反应温度对化合物（1）收率的影响

在第二步水解反应中，反应温度对反应有一定影响。按照1.2.2的方法和操作步骤，取3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮肟（2）20g，在HCl溶液中水解，反应时间60min条件下，考察了反应温度对水解反应的影响，结果见表4。

表4 反应温度对化合物（1）收率的影响Tab.4 Effect of reaction temperature on the yield of compound 1

由表4可见，40℃时收率最高，由于水解反应随着温度的升高，反应速率加快，反应越完全，但高于40℃之后，收率开始略有下降，可能是由于温度过高，原料（3）或不稳定。所以此水解反应温度控制在40℃左右为较好条件。

2.5 HCl浓度对化合物（1）收率的影响

在第二步水解反应中，HCl浓度对反应有一定影响。按照1.2.2的方法和操作步骤，取3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮肟（2）20g，反应温度40℃，反应时间60min条件下，考察了HCl的浓度对产物收率的影响，结果见表5。

表5 HCl浓度对化合物（1）收率的影响Tab.5 Effect of HCl concentration on the yield of compound 1

由表5可见，酸浓度为2N时，收率最高，当HCl浓度低于2N时，化合物（3）反应不完全，当HCl浓度大于2N时，可能由于酸浓度太高，破坏了目的产物（1），使产率下降。所以此反应中，采用2N为反应的最佳HCl溶液浓度。

3 结论

以2-氯环己酮（2）为起始原料，在甲基叔丁基醚的盐酸溶液中与硝酸异戊酯反应，制得3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮肟（3），（3）在HCl中水解得到目标产物3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮（1）。产物结构经1H NMR确证。

优化了反应条件：羟基化反应中，甲基叔丁基醚为溶剂；n2-氯环己酮∶n亚硝酸异戊酯=1∶1.2；室温反应40min；水解反应中，反应温度40℃，HCl浓度为2N。优化条件下总收率40.9%，产物纯度＞99%。合成途径简捷，反应条件温和，操作简便，后处理易行，总收率高，产品质量好。是合成3-氯-2-羟基-环己-2-烯酮（1）的简捷合成方法。