外周血TLR2及IL-6表达与早产儿脑损伤的相关性①

邢 伟,王显鹤,常 璐,张晓波,李 蕊

(1.佳木斯大学附属第一医院儿内一科，黑龙江 佳木斯 154003；2.佳木斯大学基础医学院病理解剖教研室，黑龙江 佳木斯 154007)

目前，随着我国二胎政策全面放开，以及各项生命支持技术在新生儿重症医学专业的广泛应用，早产儿、尤其极早早产儿和非常早产儿的存活率有了明显提高，伴随而来早产儿脑损伤发病率呈井喷式递增[1,2]。随之而来早产儿脑损伤及其神经系统后遗症如脑瘫等发病率呈上升趋势。目前早产儿脑损伤的发病机制是国内外研究的热点及难点。本研究旨在探究外周血TLR2及IL-6表达与早产儿脑损伤发生的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017-10～2018-10在佳木斯大学附属第一医院的新生儿90例。研究对象选入标准：1)出生2h内；2)胎龄28～41周；3) 出生时无发育畸形的胎儿；无传染性疾病、神经系统发育异常、坏死性小肠结肠炎等严重合并症者；4) 产前母亲无影响妊娠结局的严重复杂疾病。根据胎龄分为足月组及早产儿组。早产儿组纳入标准：按照2012年中国医师协会新生儿专业委员会提出的早产儿脑损伤诊断与防治专家共识的标准纳入[1]，早产儿组分为胎膜早破早产组(胎膜早破时间>12h的早产儿)和特发性早产组(即自然临产及妊高症等分娩的早产儿)。3组间性别、孕周比较均无统计学意义(P>0.05)。本研究征求新生儿监护人同意并签署知情同意书。

1.2 方法

分别于早产儿出生30min内采静脉血2mL，4℃下静置15min后，离心机3500r/min离心15min，取血清，于-80℃冰箱保存样品待测。采用酶联免疫吸附法，严格按照说明书上步骤分别测定血清中TIR2及IL-6水平。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 3组新生儿血清TLR2及IL-6水平比较

两组早产儿脑损伤患儿血清TLR2及IL-6高于对照组，差异有统计学意义(P﹤0.05)。见表1。

表1 3组新生儿血清TLR2及IL-6水平比较

2.2 两组早产儿脑损伤血清TLR2及IL-6水平相关性比较

胎膜早破组血清TLR2及IL-6水平呈正相关(r=0.758，P﹤0.05)；特发性早产组血清TLR2及IL-6水平呈正相关(r=0.604，P﹤0.05)。

3 讨论

据统计从2005～2010年，全球早产儿发生率由9.6%升至11.1%[1]。<32周早产儿的发生率由1996年的0.87%增至2008年的1.1%[2]。其伴随而来的早产儿脑损伤的发病率有增无减，其中新生儿缺血缺氧性脑病是危及新生儿期生命的重要原因之一[3]。我国早产儿脑损伤界定为是指由多种或一种病理因素最终导致早产儿的大脑产生不同程度的缺血性或/和出血性的脑损害，其中主要包括脑室周围脑白质的软化、颅内出血等病理改变[4]。

TLR 2是脑天然性免疫反应系统中的重要组成成员，主要表达于小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元和内皮细胞。这些细胞既能分泌一些炎症因子，并能促进炎症产生。相关实验室研究证实在小鼠的大脑皮质中存在TLR2的表达，当小鼠大脑模型产生缺血性的再灌注损伤时，损伤的大脑皮质中的TLR2水平表达明显升高，并与其相对的TLR2基因已敲除的小鼠大脑皮质细胞中当受到的缺血性再灌注损伤时TLI2水平升高不明显，从而该实验说明TLR2的活化会加重小鼠的缺血性脑损伤[5,6]。Sunabori等[7]国外研究证实TLR2在初级海马神经元和新生儿海马中均有表达；TLR2缺乏的新生儿小鼠表现出对缺血缺氧性脑损伤的耐受性。本实验研究发现，早产儿脑损伤2组血清TIR2较对照组显著升高，差异有显著统计学意义(P﹤0.01)，提示TIR2与早产儿脑损伤发生有密切关系。

人体中的IL-6是一种非常典型的细胞因子，在免疫系统存在多效性及多功能性,其由血管内皮细胞、单核巨噬细胞等细胞生成，参与及介导多种疾病的发生与发展[8]。相关临床研究表明[9]，脑损伤早产儿即出生1周内血中IL-6水平明显高于无脑损伤早产儿，表明患儿脑损伤发生后可刺激脑细胞中IL-6呈爆发式升高，在脑白质损伤区域IL-6过度表达会产生局部炎性反应加重，增加患儿脑损伤病情。Armstrong-Wells等[10]研究结果显示，其母胎膜早破出生新生儿其脐血中IL-6等炎症细胞因子水平明显增高，提示在宫内感染所致脑损伤中，IL-6等细胞因子介导的炎症反应起着重要作用。美国新生儿学家Romero等[11]有关新生儿羊水中测定IL-6等细胞因子水平研究提示，羊水中炎症细胞因子( IL-6等) 水平的增高与早产儿脑白质损伤、脑瘫关系密切。本实验结果与之相符，早产儿脑损伤2组患儿血清IL-6水平较正常新生儿升高，差异有统计学意义(P﹤0.05)提示患儿血清中IL-6参与早产儿脑损伤产生。

本实验结果发现早产儿脑损伤2组血清中TLR2及IL-6水平均呈正相关。我们可推测出当机体受到感染或损伤时TLR2可作为上游因子，可诱导IL-6等炎症细胞因子产生。当损伤的大脑皮质在缺血、缺氧的条件下IL-6自身也可调节神经系统的炎症反应，即IL-6可通过增强外周血及周围中中性粒细胞膜的通透性，从而致其细胞的破坏来增加毒性作用，促进内皮细胞表达细胞间黏附分子，经趋化作用最终致炎性细胞转移到病灶部位，进一步加重炎症反应[12]，从而加重脑损伤。由此我们可推断出TIR2及IL-6可增加早产发生，并与早产儿脑损伤的发生密切相关。

综上所述，早产儿血清中TIR2及IL-6水平升高与早产儿脑损伤密切相关，可能成为早期诊断早产儿脑损伤的标志物。对早产儿脑损伤患儿进行早期干预从而减少或避免脑瘫等神经系统后遗症发生。