张 莉,王 莉,田长征,郝雪莲
(河北医科大学第一医院麻醉科,河北 石家庄 050031)
术后谵妄主要见于危重患者和老年患者。大量研究数据统计外科手术后谵妄发病高峰期一般在术后1~3 d,术后感染患者的谵妄发生率是无感染者的72 倍。Cortese等[1]研究表明谵妄患者的外周促炎因子水平升高超过正常值,提示外周炎症反应与术后谵妄相关。大面积烧伤后急性期患者谵妄的发生率为13.1%,且预后差、病死率高、住院时间延长,因此,重度烧伤患者术后谵妄的预防及治疗尤为重要。目前临床常用的右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺能受体激动剂,产生镇静、镇痛、抗焦虑及抑制血浆儿茶酚胺释放等作用,对呼吸无抑制作用,且减少术中镇痛药及镇静药物的用量。研究证实,右美托咪定可以预防心脏手术术后谵妄的发生,降低术后并发症的发生,缩短机械通气时间[2]。本研究探讨右美托咪定是否影响烧伤患者的炎性反应、血流动力学,能否降低重度烧伤术后谵妄的发生率,旨在为术后谵妄的预防与治疗提供依据。
1.1一般资料 选择2018年12月—2019年6月我院收治的择期行烧伤创面切削痂植皮术的重度烧伤患者40例,美国麻醉协会分级(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅱ级或Ⅲ级,采用随机数字表法分为两组,每组各20例。对照组男性12例,女性8例,年龄65~80岁,平均(70.1±4.1)岁,体重50~76 kg,平均(67.9±6.6) kg;右美托咪定组男性8例,女性12例,年龄65~80岁,平均(72.0±4.8)岁,体重50~76 kg,平均(67.1±6.8) kg。两组性别、年龄、体重差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有患者术前均无精神疾病,认知能力正常,未长期使用影响神经精神功能药物和酗酒,无严重疾病(如脓毒血症、肾或肝衰竭、严重呼吸功能衰竭),无脑外伤或脑卒中病史。且排除因术中严重不良反应或手术意外中断试验的患者。
本研究经河北医科大学第一医院医学伦理委员会批准通过,所有患者均知情同意且签署知情同意书。
1.2麻醉方法 患者术前常规禁食水,均无术前用药。入手术室后,开放外周静脉通路,监测心电图、血压、脉搏氧饱和度、呼气末二氧化碳分压,并检测观察脑电双频指数(bispectral index,BIS),局部麻醉下行桡动脉穿刺置管以建立有创动脉血压监测。麻醉诱导给药前,右美托咪定组给予盐酸右美托咪定1 μg/kg负荷量,输注10 min,对照组同样方法给予相同容量的生理盐水。常规麻醉诱导:静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg,舒芬太尼0.4 μg/kg,依托咪酯0.3 mg/kg,顺阿曲库铵0.2 mg/kg,给氧去氮后经口明视下置入气管导管行机械通气。调整呼吸参数为潮气量6~8 mL/kg,吸呼比1∶2,呼吸频率12~16次/min。麻醉维持:右美托咪定组右美托咪定给予负荷量后以0.5 μg·kg-1·h-1的速度泵注,手术结束前30 min停药,对照组以同样的方法泵注相同容量的生理盐水。另外静脉输注瑞芬太尼0.1~0.5 μg·kg-1·h-1,丙泊酚6~8 mg·kg-1·h-1,术中间断静脉注射顺阿曲库铵0.03 mg/kg 。术中维持BIS值40~60,平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)波动幅度不超过基础值的±20%,若低于基础值的20%时,给予麻黄碱6 mg间断静脉注射,心率如果低于50次/min时,给予阿托品0.5 mg静脉注射。术毕待患者清醒后,拔除气管导管送返病房。
1.3标本采集 记录麻醉诱导给药前1 min(T1)、诱导后10 min(T2)、手术结束后1 h(T3)的心率(heart rate,HR)和MAP,采用酶联免疫吸附法测定T1、T2、T3、术后24 h(T4)外周血血浆IL-1β和IL-6浓度,术前1 d(T0)和T4、术后48 h(T5)和术后72 h(T6)血清星形胶质细胞S-100β(S-100β蛋白)浓度,采用ICU意识模糊评估法于T3、T4、T5、T6评估患者谵妄的发生情况。
1.4统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件分析数据。计量资料比较采用t检验和重复测量的方差分析;计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1两组HR和MAP比较 右美托咪定组HR和MAP在T2、T3均低于对照组,2组HR和MAP在组间、时点间和组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。
2.2两组血浆IL-1β和IL-6比较 两组IL-1β和IL-6浓度呈上升趋势,右美托咪定组IL-1β和IL-6浓度在T2、T3、T4显著低于对照组,两组IL-1β和IL-6浓度在组间、时点间和组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。
2.3两组血清S-100β蛋白比较 两组S-100β蛋白水平呈现先升后降趋势,右美托咪定组T4、T5、T6时S-100β蛋白水平低于对照组,两组S-100β蛋白水平在组间、时点间和组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。
表1 两组HR和MAP的比较
表2 两组IL-1β和IL-6的比较
表3 两组S-100β的比较
2.4两组患者谵妄率的比较 右美托咪定组术后谵妄发1例,发生率为5%,对照组谵妄12例,发生率为60%,右美托咪定组术后谵妄发生率低于对照组(χ2=13.789,P<0.001)。
大面积烧伤在医学界被称为全身炎性反应性疾病,其表现为机体在烧伤后免疫系统激活,大量炎性因子释放入血,烧伤及坏死组织的毒素释放、再吸收,造成炎性反应介质的释放、转运和堆积,最终恶化为脓毒血症或多器官功能障碍综合征,甚至死亡。有动物实验研究表明烧伤面积大于体表面积的30% 可导致神经系统的炎性反应,出现神经损伤和大脑水肿,从而引起谵妄。因此大面积烧伤患者及时进行切削痂植皮术,既可以清除感染及坏死组织,避免毒素的再次释放及重吸收,又可以封闭创面,是控制烧伤恶化进程、预防脓毒血症、降低术后谵妄发生率的重要治疗方式。
在烧伤手术过程中,低血压、低血氧,手术时间过长、麻醉药物使用量大等均可增加术后谵妄发生的概率。国外曾对老年全身麻醉患者研究,显示诱导期常发生的低血压引起脑灌注量减少,术后更易发生谵妄[3],脑灌注量减少导致脑氧饱和度的降低,也是术后谵妄发生的危险因素之一[4]。在2017年,由欧洲麻醉学会发布的术后谵妄指南,提出目前对术后谵妄没有特异性的治疗方法和药物,因此预防比治疗更重要[5]。右美托咪定高选择性激动中枢神经系统α2受体,辅助调节镇痛镇静,这对降低术后谵妄的发生率起到重要的积极作用。国外研究表明右美托咪定使患者的镇静更加接近生理的睡眠——觉醒周期,具有可唤醒性,因此避免了睡眠周期破坏导致的谵妄[6-7]。另外,右美托咪定的辅助镇痛作用还减少了镇痛药物的使用,降低了镇痛药物导致的谵妄发生率[8]。
IL-1β和IL-6是机体炎症反应的启动因子,可触发下游炎性瀑布反应,其中IL-1β协同细胞因子激活淋巴细胞后,诱导其他炎性因子的释放,最终导致神经元的损伤[9],其水平间接反映了病情的严重程度及预后。本研究中右美托咪定组及对照组的血浆IL-1β和IL-6浓度在T2~T4时较T1时升高,考虑麻醉及手术因素加剧了炎症反应,而右美托咪定组在T2~T4均低于对照组(P<0.05),且右美托咪定组在T2~T3时HR和MAP较对照组降低(P<0.05),说明右美托咪定可以一定程度降低烧伤患者术中的应激及炎症反应。研究显示术后谵妄的患者血清IL-6水平较非谵妄患者增加近一倍,证实炎症反应与术后谵妄的发生密切相关[10-11]。右美托咪定通过抑制手术及麻醉引起的氧化应激反应,抑制脑内小胶质细胞的炎性反应[12]。以上这些可以推断,右美托咪定也可以通过降低烧伤患者围术期IL-1β和IL-6水平,从而降低术后谵妄的发生率。
S-100β蛋白主要由星形胶质细胞表达,当脑损伤发生后,患者颅脑出现急性炎症反应,S-100β蛋白合成和分泌增加,适量表达有利于损伤部位的修复,而高水平时却有神经毒性,可诱导脑细胞发生凋亡,因此S-100β是一种主要反应脑损伤的生化标志物,具有特异性及高敏感性,其在血清中的表达水平与中枢神经系统损伤程度及预后密切相关[13]。本研究中两组血清S-100β蛋白水平在T4~T6明显升高,右美托咪定组T4~T6时S-100β蛋白水平低于生理盐水组(P<0.05),说明右美托咪定发挥减轻脑损伤、保护脑组织及神经系统的作用,降低患者术后谵妄的发生率[14]。此结果与某研究结论一致,右美托咪定应用于老年食管癌根治术,通过降低患者脑损伤减轻术后谵妄的发生率[15]。另外薄立军等[16]对脑缺血缺氧新生大鼠的动物实验研究表明,使用右美托咪定可以减少神经元的凋亡。右美托咪定一方面有效保护海马神经元[17],另一方面降低脑部伤害性神经递质的能量释放[18],发挥保护脑组织的作用。
综上所述,术中给予泵注右美托咪定可降低IL-1β和IL-6的水平,减轻炎症反应,降低S-100β蛋白,从而降低烧伤患者术后谵妄发生率。