长期类固醇激素治疗患者围术期管理的研究进展

容芳松 梁友君 张 兴

(广西钦州市第一人民医院麻醉科，钦州市 535000，电子邮箱：125761377@qq.com)

【提要】 长期类固醇激素治疗可能导致患者肾上腺功能不全，此类患者在围术期有可能因此引发肾上腺危象，威胁患者生命安全。目前对于围术期类固醇激素如何用药还缺乏统一标准，可通过针对不同病情的个性化处理来预防术中并发症和减轻术后并发症。本文就长期类固醇治疗患者围术期的干预方法的研究进展做一综述。

长期类固醇激素治疗是许多常见病症的基础治疗，包括炎症性肠病、风湿病、原发性肾功能不全(艾迪生病)、继发于垂体/下丘脑疾病的肾上腺功能不全、反应性气道疾病和免疫抑制等。长期类固醇激素治疗可导致患者肾上腺功能不全，此类患者在围术期处理不当可引发肾上腺危象，从而威胁患者生命安全。目前对于类固醇激素在围术期如何用药还缺乏统一标准。本文就长期类固醇治疗患者的围术期处理的研究进展做一综述。

1 类固醇激素的病理生理学基础

下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)刺激垂体前叶中促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)的产生，ACTH刺激肾上腺皮质分泌皮质醇，当血中肾上腺皮质激素浓度过高时，能抑制下丘脑分泌CRH及垂体分泌ACTH[1]。皮质醇在体内作用广泛，主要调节糖、蛋白质、脂肪和水盐代谢，维持心排血量和收缩性、调节β-受体合成和功能以及增加对儿茶酚胺的敏感性。通常肾上腺每天分泌约8～10 mg的皮质醇，皮质醇分泌的瞬时增高可见于对某些疾病或手术的应激反应，对于较小的手术通常可增高50 mg/d，对于更复杂的手术，皮质醇分泌可增高75～150 mg/d，增高程度由于个体差异因人而异，但很少超过200 mg/d[2]

长期类固醇激素治疗的患者可能会出现下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴抑制，降低CRH和ACTH水平，导致肾上腺束带萎缩和皮质醇产生减少，这可能导致围术期的肾上腺危象的发生。

2 围术期应用类固醇药物的历史背景

1949年，糖皮质激素可的松上市并进入临床应用，标志着类固醇药物在免疫抑制治疗和许多其他慢性炎症治疗的开始[3]。1952～1953年，Fraser等[4]及Lewis等[5]分别发表案例报告，报告两例患者术前有长期类固醇激素服用史，于术前停用，但术中出现顽固性低血压，随后患者死亡，两例患者尸检均显示双侧肾上腺萎缩。这两个患者的死因当时归因于急性肾上腺皮质功能不全而出现的肾上腺危象。随后长期类固醇治疗的患者围术期接受“应激剂量”类固醇皮质激素(正常剂量的四倍)成为当时用来避免肾上腺危象围术期处理标准[6]。

在“应激剂量”类固醇激素使用一段时间后，学者们很快发现“应激剂量”的类固醇激素治疗在一些患者上是没有必要的，并且存在一定的副作用[7]。1973年，Kehlet等[8]对73例长期口服泼尼松(5～80 mg/d)的手术患者进行研究，这些患者在术前2 d停药并在术后3 d恢复用药，结果显示有18例患者出现围术期低血压，但只有3例患者出现皮质醇水平降低(<15 μg/100 mL)。1997年，Glowniak等[9]研究认为，由于长期类固醇治疗导致继发性肾上腺皮质功能不全的患者在没有应激剂量的类固醇给药的情况下不会出现低血压，只需要在围术期维持其日常的每日剂量即可。1999年，Thomason等[10]研究了20例在局部麻醉下进行牙龈增生手术的器官移植患者，所有患者在手术之前均接受皮质类固醇治疗至少6个月，手术时给予泼尼松7～9 mg/d治疗，结果显示手术前后患者的血压和ACTH均无明显差异，因此认为长期类固醇治疗的患者在进行牙龈手术前不需要应激剂量的类固醇治疗。

Zaghiyan等[11-14]对接受手术治疗的炎症性肠病患者进行研究，根据患者围术期类固醇药物的用量分为高剂量组(正常剂量的4倍)、低剂量组(正常剂量的1/3)和对照组(不使用类固醇药物)，结果显示，低剂量组的血流动力学不稳定发生率显著高于高剂量组(P<0.05)，然而，大部分血流动力学不稳定的患者在没有干预，或者只需要液体复苏或输血的情况下就可得到缓解，只有少数患者需要血管活性药药治疗；在副作用方面，高剂量组心动过速(心率>100 次/min)发生率高于对照组，且术中出血量多于低剂量组；而高剂量组与低剂量组直立性低血压、肾上腺皮质功能不全的发生率比较无明显差异，因此认为为了减少高剂量类固醇相关的并发症，接受手术治疗的炎症性肠病患者应在围术期使用低剂量的类固醇治疗。

但是目前也仍有学者主张在围术期使用“应激剂量”的类固醇治疗。对于原发性肾上腺功能不全和甲状腺功能减退患者，欧洲内分泌专家共识[15]认为：在存在重大压力因素(大手术、严重创伤、分娩等)的情况下，氢化可的松应静脉内或肌肉注射“应激剂量”。2016年美国内分泌学会临床实践指南[16]同样支持这种意见。2016年，Tan等[17]报告一例原发性肾上腺皮质功能不全患者术中出现顽固性低血压的病例，在给予扩容、血管活性药物后未能改善，而在给予氢化可的松10 min后血压回复正常，认为虽然最新的文献表明应激剂量类固醇对于继发性肾上腺皮质功能不全是不必要的，但是对于原发性肾上腺皮质功能不全这种罕见的病例在进行外科手术时总是需要补充类固醇，特别是氢化可的松。

3 临床应用与经验

分析以上所诉文献[4，5，11-14，17]的中死亡病例和一些术中出现严重并发症(如顽固性低血压等)的患者，发现其基本都属于以下两种情况之一：(1)患者存在原发性肾上腺功能不全(如艾迪生病)或者继发于垂体/下丘脑疾病的肾上腺功能不全；(2)患者日常服用的类固醇激素剂量较大(按照泼尼松来计算相当于>20 mg/d泼尼松的量)，并在术前2～3 d停止服用类固醇激素。而一些术中并发症较轻的患者，其日常服用的类固醇激素剂量比较小(按照泼尼松来计算相当于<5 mg/d泼尼松的量)，主要将类固醇药物用于免疫调节治疗为目的，在按照日常剂量用药后术中血压波动并不明显，且术后并发症相对使用“应激剂量”的患者少[18]。日常服用类固醇激素剂量较小的患者即使在术前停药2～3 d，也只有少部分患者出现术中血压波动，且这些波动可以通过液体疗法和血管活性药物即可解决，无需其他特殊处理。对于这部分患者，有学者认为术前可以不用服用任何剂量类固醇激素，但也有学者认为无论先前治疗的剂量或病程如何，所有患者均应在术前服用常规日剂量的类固醇[19]。

为了方便管理，根据长期类固醇治疗的患者的病情特点大体分为三类：(1)原发性肾上腺功能不全(如艾迪生病)，这类患者数量比较少但病情较重，围术期应使用“应激剂量”类固醇激素治疗，以防止术中出现一些致命的并发症；(2)继发于垂体/下丘脑疾病的肾上腺功能不全患者，此类患者可能需要在日常剂量的基础上增加一定剂量的类固醇激素；(3)用于免疫调节治疗目的患者(炎症或者免疫疾病)，这部分患者只需要服用日常剂量类固醇激素而不需要额外增加剂量。

3.1 术前给药建议 由于目前无法通过实验室检查结果定义“肾上腺功能抑制”[2]，因此Hicks等[20]提出了一个易于遵循的指南，根据患者每天类固醇激素泼尼松的用量来定义“肾上腺功能抑制”：(1)把每天用药量相当于<5 mg泼尼松的量定义为没有肾上腺皮质抑制的患者，在围术期不需要额外的皮质类固醇补充剂；(2)把相当于每天用药量>20 mg泼尼松的量定义为肾上腺皮质抑制患者，围术期应在其日常治疗方案之外进行额外类固醇皮质激素治疗；(3)把每天服用泼尼松的量在5～20 mg之间的患者定义为HPA轴功能不明确，即肾上腺皮质是否抑制不明确患者，应在术前进行HPA轴测试，以确定最佳管理方法。短ACTH刺激试验是评估HPA轴及其功能完整性的首选方法，对于短ACTH刺激试验的反应正常的患者围术期不需要额外类固醇激素治疗；对于短效ACTH刺激试验诊断为继发性肾上腺皮质功能不全的患者，需要在围术期应用应激剂量类固醇[21]，为预防肾上腺危象，建议根据疾病的严重程度或压力源的大小调整糖皮质激素剂量[2]。具体见表1。

表1 手术类型和推荐的类固醇剂量

3.2 肾上腺危象的抢救治疗 术中低血压在降低麻醉程度、液体复苏、应用升压药仍无法恢复正常血压时，应该高度怀疑为肾上腺危象，治疗首选氢化可的松，泼尼松龙可以作为替代药物，具体抢救方案参照2016年美国内分泌学会临床实践指南[16]：(1)成人上腺危象的抢救：在第一个小时内快速输注1 000 mL等渗盐水或在等渗盐水中快速输注5%葡萄糖，然后根据患者个体需求连续静脉注射等渗盐水；首日静脉注射氢化可的松100 mg后继续静脉滴注200 mg氢化可的松，持续静脉滴注24 h，第2天视情况减至100 mg/d。(2)儿童肾上腺危象的抢救：快速静脉推注20 mL/kg 0.9%生理盐水，休克的患儿可以在1 h内可以重复推注，总量可以达到60 mL/kg；静脉推注50～100 mg/m2氢化可的松，然后静脉滴入50～100 mg/(m2·d)氢化可的松，每6 h静脉滴入1次。

4 小 结

肾上腺功能不全的常见症状有低血压、低血容量、低血糖、低钠血症等，类固醇激素常见的副作用有浮肿、高血压、心功能失代偿、肌肉萎缩、低钾血症、瘀斑、骨质疏松、免疫系统抑制等。围术期类固醇激素使用过少可导致肾上腺功能不全，使用过量可产生诸多副作用，因此，了解围术期皮质类固醇给药的适应证是至关重要的[22]。根据长期类固醇治疗患者的病情特点大体分为三类：(1)没有肾上腺皮质抑制的患者，在围术期不需要额外的类固醇皮质激素补充；(2)肾上腺皮质抑制患者，围术期应在其日常治疗方案之外进行额外类固醇皮质激素治疗；(3)HPA轴功能不明确即肾上腺皮质是否抑制不明确患者，应在术前进行HPA轴测试，以确定最佳管理方法。