ICU消化道穿孔患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的昼夜节律变化

朱小烽 钟 武 刘发科 伍长学

(西南医科大学附属医院1 ICU，2 急诊科，四川省泸州市 646000，电子邮箱：287890976@qq.com)

昼夜节律是指在光/黑暗变化的刺激下，受视交叉上核调控的24 h内昼夜变化的节律波动规律，如血压、心率、体温等多项生命体征的变化均具有昼夜节律规律[1]。下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴是机体内分泌系统的重要组成部分，主要参与调控机体内激素分泌，维持内环境稳定，还参与机体应激反应，调节各个器官的活动及功能。研究表明，HPA轴的功能活动与体温、血压等生命体征类似，受到中枢调节，且存在昼夜节律[2]。消化道穿孔是重症监护病房(intensive care unit，ICU)较为常见的疾病，起病急，进展较快，病情较为危重，ICU住院周期较长，病死率高。而ICU的特殊性，住院的患者难以感知外界环境的变化，长时间入住可导致其生物钟紊乱，机体内环境、免疫系统等功能失调[3]。本研究探讨消化道穿孔患者在ICU住院期间，其HPA轴的功能变化情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年7月至2019年3月在我院ICU住院的消化道穿孔患者141例作为研究对象。纳入标准：(1)成年患者；(2)经手术证实为消化道穿孔患者。排除标准：(1)未成年患者；(2)合并有恶性肿瘤患者；(3)伴激素异常分泌者；(4)中途放弃治疗或临床资料不全者或入院后72 h内死亡者；(5)有下丘脑、垂体、肾上腺病变者。根据患者入住ICU的时间分为对照组(住ICU≤3 d)87例和观察组(住ICU≥4 d)54例。本研究经西南医科大学伦理委员会审查通过，患者均对本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 收集资料：收集患者年龄、性别、穿孔部位、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评估(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)评分等一般资料。

1.2.2 指标检测：患者入住ICU后，每日8:00及20:00各采静脉血10 mL，观察组连续采血6 d，对照组连续采血1～3 d。血标本经3 000 r/min离心10 min后收集血清，置于-20℃冰箱待检。采用酶联免疫吸附测定法测定促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)及皮质酮含量水平。皮质酮、CRH、ACTH酶联免疫吸附测定法试剂盒均购自南京建成生物科技有限公司(批号：20190330、20190327、20190322)。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用成组t检验，组内比较用配对t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料 两组患者的年龄、性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者APACHEⅡ评分、SOFA高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者入住ICU 1～3 d内HPA轴各项指标比较 两组患者20:00时CRH、ACTH、皮质酮水平均低于8:00，而各时间点对照组患者CRH、ACTH高于观察组，皮质酮低于观察组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者入住ICU 1～3 d内HPA轴各项指标比较(x±s)

2.3 观察组患者入住ICU 1～3 d与4～6 d HPA轴各项指标比较 8:00时，观察组患者入住ICU 1～3 d期间的CRH、ACTH水平高于4～6 d，皮质酮低于4～6 d(P<0.05)；20:00时，观察组患者入住ICU 1～3 d期间的CRH、皮质酮水平低于4～6 d，ACTH水平高于4～6 d(P<0.05)，观察组入住ICU 1～3 d期间20:00时HPA轴各项指标水平均低于20:00时，但入住ICU 4～6 d期间不同时间点HPA轴各项指标比较差异没有统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 观察组患者入住ICU 1～3 d与4～6 d HPA轴各项指标的比较(x±s)

3 讨 论

有研究表明，糖皮质激素对机体免疫系统具有调节作用,而正常人体内HPA轴有规律的昼夜节律，维持体内激素处于相对稳定状态，尤其是调节糖皮质激素分泌，从而使机体免疫功能处于正常水平[4]。当机体因炎症、外伤等因素处于应激状态时，HPA轴亦会参与应激反应的调控，使机体各器官、系统处于相对稳定状态[5]。消化道穿孔患者病情发展迅速且严重，是重症医学科常见疾病，消化道穿孔后常导致严重的感染，甚至感染性休克，激活机体应激反应系统，使HPA轴处于功能活跃状态，加上患者病情较危重，常需要长时间的监护及支持治疗，对HPA的正常节律性产生一定的影响，从而导致机体内环境的紊乱。

APACHEⅡ是ICU最常用的评估患者预后及病情的指标，SOFA评分则是评估ICU住院患者体内脏器功能的重要标准，多项针对危重患者相关的临床研究均将这两项指标作为评估患者病情的依据[6-7]，本研究中观察组患者APACHEⅡ及SOFA评分均高于对照组，说明观察组患者炎症反应或者器官损害较对照组更为严重,这也是观察组患者ICU住院时间更长的原因。

本研究结果还显示，入住ICU 1～3 d，两组患者20:00时CRH、ACTH、皮质酮水平均低于8:00时；但在相同时间点对照组患者CRH、ACTH高于观察组，皮质酮低于观察组(均P<0.05)。提示入住ICU早期，患者的HPA轴昼夜节律较为规律，但病情危重的患者，不同时间点皮质酮分泌均处于更加活跃的状态，这可能是因为随着感染或者器官损伤的加重，机体的应激反应系统进一步激活，从而使HPA轴的功能处于更加活跃状态[8]

有研究显示，肾上腺皮质激素对免疫系统具有双向作用[2,9]，过度刺激肾上腺皮质分泌皮质激素，可进一步加重炎症反应，从而使各器官、系统的损伤加重。对于消化道穿孔的患者，难以控制的炎症反应可进一步加重各个器官、组织、系统损伤，导致肾上腺皮质醇分泌过度，下丘脑、垂体分泌受到抑制。本研究结果显示，8:00时，与住ICU 1～3 d期间相比，观察组患者住ICU 4～6 d期间的CRH和ACTH水平降低，皮质酮水平升高，与Lesur等[10]研究结果相似，这可能是由于炎症的失控，组织对皮质酮的抵抗或者其清除率降低及组织间隙内的皮质酮入血，导致血管内皮质酮含量迅速增加，反馈抑制中枢促释放激素及促激素的分泌，这对ICU患者抗感染时的激素治疗具有重要的指导意义。多项研究表明，过量的外源性激素可以抑制HPA轴功能[11-12]，而严重的炎症反应引起皮质酮分泌过量，进一步促进炎症反应，导致ICU 患者抗感染治疗效果不佳。

本研究结果显示，观察组患者入住ICU前3 d，其HPA轴存在昼夜节律，但入住4～6 d后不同时间点HPA轴各项指标比较差异没有统计学意义(P>0.05)，提示HPA轴逐渐失去昼夜节律，这可能是因为在ICU的特殊环境下，患者长时间缺乏外界光、声等物理刺激，使下丘脑视交叉上核的昼夜节律起搏器功能发生紊乱。研究表明，血压、心率、内分泌活动、甚至脂肪组织的代谢在光/暗规律变化下具有规律的变化，但如果长时间被隔离于封闭的环境下，昼夜节律中枢将失去规律的外界刺激，进而使外周反应器官活动丧失其固有的昼夜波动规律[13]。此外，HPA轴功能的变化将影响机体对药物的反应性、吸收、代谢，从而影响治疗效果、甚至增加相应不良反应等[14-15]。Burford等[16]研究表明，HPA轴功能与心血管、免疫等系统关系密切，虽然短时间的HPA轴功能紊乱造成心血管系统的器质性损害较小，但血压、心率等的不稳定可对病情产生消极影响。因此，可对ICU住院环境进行一定的调节，注意昼夜光/暗变化规律的调控，可能可以改善患者HPA轴的昼夜节律变化，有利于疾病的康复。综上所述，与病情较轻的患者相比，病情重、入住ICU时间长的消化道穿孔患者HPA轴的昼夜节律紊乱，可能与炎症应激及长时间住ICU环境有关。