无针注射器和胰岛素笔皮下注射胰岛素控制初诊2型糖尿病患者血糖控制的效果的比较▲

俸东升 李 远 邱锦媚 莫维英 黄炎芳 李羡颜 叶绿荣 黄若飞 吴柳欢 刘世双 覃玉梅 左 斌 陈 天 杨杰华

(桂林医学院附属第三医院暨广西梧州市红十字会医院1 内分泌科，2 检验科，梧州市 543002，电子邮箱：fh19951005@qq.com)

近年来，我国糖尿病呈爆发性增长趋势，成人糖尿病患病率高达12.8%[1]。部分新诊断或复治的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者可进行短期的胰岛素强化治疗，以迅速解除高糖毒性，修复胰岛B细胞功能，改善血糖控制的效果[2]。目前胰岛素治疗以皮下注射为主[3]，大多数患者采用胰岛素笔注射，少数患者采用无针注射器注射，但两种注射方式对T2DM患者短期强化治疗的效果如何，目前鲜有研究报道。本研究比较德国INJEX30无针注射器和胰岛素笔皮下注射胰岛素对初诊T2DM患者短期强化治疗血糖控制的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院内分泌科2014年6月至2019年8月收治的62例初诊T2DM患者为研究对象。入组标准：(1)符合世界卫生组织关于T2DM的诊断标准[4]；(2)未接受胰岛素或其他降糖药物治疗；(3)糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)≥9.0%和(或)空腹血糖≥11.1 mmol/L；(4)对本研究知情，自愿参与并签署知情同意书。排除标准：(1)其他类型糖尿病；(2)合并糖尿病急性并发症或其他应激情况；(3)合并其他内分泌疾病、恶性肿瘤、严重肝肾功能损害、胰腺等疾病及妊娠者；(4)不能合作者。按随机数字表法将患者分为无针注射器组(A组)和胰岛素笔组(B组)，各31例。两组患者的性别、年龄、糖尿病病程、腰围、体质指数和HbA1c水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般情况的比较

1.2 治疗方法 两组患者均在规范的糖尿病教育、医学营养干预基础上，采取睡前甘精胰岛素(甘李公司，300 IU/3 mL，批号：12160613)+三餐前赖脯胰岛素(礼来公司，300 IU/3 mL，批号：C790148C)皮下注射，起始胰岛素剂量为0.4～0.5 U/(kg·d)，睡前和三餐前合计量按1 ∶1分配。A组采用德国INJEX30无针注射器进行腹部皮下注射，当单次胰岛素注射量≥20 U时，分两次注射；B组采用优伴Ⅱ(三餐前注射赖脯胰岛素)和秀霖笔(睡前注射甘精胰岛素)进行腹部皮下注射。治疗目标为空腹血糖4.4～7.0 mmol/L，非空腹血糖<10.0 mmol/L；指尖血糖每天监测7～8次，根据血糖水平调整胰岛素用量，每2～3 d调整1次，每次1～4 U。胰岛素注射和指尖血糖检测均由经专业培训的护士进行操作。两组患者的膳食由本院营养师指导或由营养科统一提供。两组均治疗7 d。A组共计注射785例次,B组共计注射775例次。

1.3 观察指标

1.3.1 胰岛皮下注射不良反应：每次注射后均采用疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)[5]进行评分，0分为无痛，10分为剧痛，并观察注射部位有无出血或瘀斑，以及药物残留情况。对采用无针注射的患者，观察其注射后皮肤表面有潮湿或无针注射器有积液则判定为有药物残留；对采用胰岛素笔注射的患者，观察其注射后针尖有胰岛素溢出则判定为有药物残留[6]。低血糖判断标准[3]:任意时间血糖≤3.9 mmol/L。

1.3.2 血液学指标：治疗前及治疗第7天分别收集晨起空腹外周静脉血6 mL检测空腹血糖、果糖胺、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、C肽和HbA1c水平；治疗第7天时进行OGTT，分别于空腹及服糖水(75 g无水葡萄糖+250 mL水)后30 min、60 min、90 min和120 min采集静脉血5 mL测定血糖、胰岛素和C肽。其中空腹血糖及OGTT各时段血糖采用己糖激酶法(试剂批号：43076001)测定，果糖胺采用比色法(试剂批号：38579301)检测，仪器均为全自动生化分析仪Cobas c702。HbA1c采用硼酸盐高效液相层析法检测，试剂盒由三一生物科技有限公司提供(批号：10221)。FINS及OGTT各时段胰岛素和C肽采用直接化学发光法检测，仪器为全自动免疫分析仪ADVIA Centaur XP，试剂盒由美国西门子医学诊断股份有限公司提供(批号：56480241、71781161)。指尖血糖统一采用拜耳血糖仪检测。血糖、胰岛素和C肽对应的曲线下面积(area under the curve，AUC)，根据近似梯形面积公式计算，AUC=[(空腹值+服糖后120 min值)/2+服糖后60 min值][7]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t或t′检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以[M(Q1，Q3)]表示，比较采用秩和检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者安全性的比较 A组每次皮下注射胰岛素后VAS评分、残留药物发生率、低血糖发生率低于B组，而红点发生率高于B组(均P<0.05)；两组患者注射部位出血或瘀斑发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组VAS评分及低血糖、残留药物、红点、出血或瘀斑发生率的比较

2.2 两组患者治疗前后空腹血糖、FINS、C肽和果糖胺水平的比较 治疗前，两组患者空腹血糖、FINS、C肽和果糖胺水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组空腹血糖、C肽和果糖胺水平均低于治疗前，FINS水平均高于治疗前(均P<0.05)。A组空腹血糖、果糖胺和C肽水平低于B组，FINS水平高于B组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后空腹血糖、FINS、C肽和果糖胺的比较(x±s)

2.3 两组患者治疗第7天时OGTT各时点血糖、胰岛素和C肽水平的比较 A组OGTT试验各时点血糖及空腹、服糖水后30 min、60 min、90 min的C肽水平均低于B组，FINS、服糖水后30 min、60 min、90 min的胰岛素水平均高于B组，而服糖水后120 min胰岛素低于B组(P<0.05)。见表4。

2.4 两组患者治疗第7天时OGTT血糖、胰岛素和C肽所对应AUC及第6、7天胰岛素用量的比较 A组血糖、C肽的AUC小于B组(均P<0.05)，胰岛素的AUC大于B组(P<0.05)；而两组第6、7天胰岛素用量差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 两组治疗第7天时OGTT血糖、胰岛素、C肽 AUC及第6、7天胰岛素用量的比较(x±s)

3 讨 论

胰岛素注射治疗是糖尿病患者控制血糖水平的主要方法之一，目前，我国约有4 000万糖尿病患者需长期皮下注射胰岛素，每天注射1次或多次[8]。传统的胰岛素注射装置包括注射器和针头，该注射方式会使患者产生恐惧、焦虑等心理，且有发生断针、注射到肌肉等风险[9]，并增加低血糖发生风险[10]。无针注射器是利用高压气流喷射原理，以喷雾的形式将胰岛素通过注射器的微孔快速注入皮下，无需针头，可消除注射时的疼痛和恐惧感，且不会注射到肌肉，还可降低低血糖发生风险。《中国糖尿病药物注射技术指南(2016年版)》推荐将无针注射器用于糖尿病患者的胰岛素治疗[10]。本研究对比初诊T2DM患者短期强化治疗时采用无针注射器和胰岛素笔皮下注射胰岛素对血糖控制效果的影响。

有研究发现，无针注射胰岛素单次剂量≥20 U时，注射痛感增强[11]，因此本研究对A组患者单次注射胰岛素量≥20 U时，分两次注射，以减轻疼痛和减少药物残留，改善注射的舒适度并增强疗效。结果显示，A组注射时疼痛评分及低血糖、残留药物发生率均低于B组，红点发生率则高于B组(均P<0.05)，与文献[6]报告的结果相似；两组均出现局部出血或瘀斑，但发生率差异无统计学意义(P>0.05)。无针注射出现局部红点或瘀血，与注射药液高速、高压冲击或碰到皮肤微血管及注射技术有关，但一般2～3 d后消退，不影响胰岛素皮下弥散与吸收[6]，提示无针注射安全性良好。

根据健康成人糖负荷后内源性胰岛素分泌特点，口服75 g无水葡萄糖后30 min血浆胰岛素达高峰，之后随血糖下降而降低[12]。皮下注射胰岛素后，血清胰岛素AUC可评价其生物利用度，数值越大，说明胰岛素的吸收越快、越好[13]。本研究中A组胰岛素的AUC大于B组，可能与无针注射器通过皮下高速喷射胰岛素后，药物在皮下分布广、扩散快，有利于胰岛素更快、更完全地吸收人血，从而能有效提高其生物利用度有关[10]。血糖AUC是反映血糖水平的另一个指标，相较于单点血糖，其更能体现血糖的变化趋势和时间累积效应[7]，并能全面反映某一时间段内餐前、餐后血糖控制的总体水平。有研究显示，无针弥散注射后血清胰岛素达峰值时间快于胰岛素笔注射，并能更好地控制患者餐后血糖[14]。本研究结果显示，在治疗第7天时，A组服糖水后30 min血清胰岛素达峰值，随后逐渐下降，且除服糖水后120 min外，各时点血清胰岛素水平及胰岛素AUC均高于B组，而OGTT试验各时点血糖、血糖AUC均低于B组，且治疗7 d后，A组静脉血空腹血糖和C肽水平低于B组，FINS水平高于B组(均P<0.05)，与相关研究[13,15-18]结果相似。说明INJEX30无针皮下注射胰岛素，能更有效地改善胰岛素药代动力学指标[19]，作用更接近胰岛素的生理性分泌，从而更好地控制血糖。

果糖胺是血糖与白蛋白以非酶促反应产生的衍生物，是评价糖尿病患者近1～3周平均血糖水平的理想指标[19]。本研究中，强化治疗7 d后A组的果糖胺水平低于B组，进一步说明无针注射较胰岛素笔注射胰岛素能更持续地控制血糖。本研究结果显示，OGTT中，A组各时点C肽水平和C肽的AUC均低于B组，提示新诊断T2DM患者胰岛素短期强化治疗时采用INJEX30无针注射可进一步减轻血糖对胰岛B细胞功能的影响，更好地保护其残存功能。原因可能是INJEX30无针皮下注射胰岛素可促进胰岛素在皮下吸收，使血清胰岛素水平快速升高，并减少对胰岛B细胞基础和总体胰岛素分泌的刺激[13]，从而降低各时点血清C肽水平及C肽AUC，升高血清胰岛素水平。

综上所述，与采用胰岛素笔相比，初诊T2DM患者采用INJEX30无针注射器皮下注射胰岛素可以减轻注射痛感，提高血清胰岛素水平，更有效地控制血糖，值得推广应用。但本研究样本量小，观察时间短，相关研究结果还有待进一步研究验证。