侵犯肾窦或肾周脂肪的肾透明细胞癌临床特征及术后生存影响因素分析

孙松梅，刘 姝，白 旭，黄庆波，袁 静，张晓晶，李 林，王海屹

1解放军医学院，北京 100853；2解放军总医院第二医学中心 健康医学科，北京 100853；3北京大学医学人文学院，北京 100191；4解放军总医院第一医学中心 影像诊断科，北京 100853；5解放军总医院第一医学中心 泌尿外科，北京 100853；6解放军总医院第一医学中心 病理科，北京 100853；7解放军总医院医学创新研究部 医院管理研究所，北京 100853

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)占全球所有成人癌症的近2%，每年全球约有63 920例新发现病例[1]。根据2016年WHO第四版肾肿瘤分类标准，RCC可分为透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)、低度恶性潜能多房囊性肾细胞性肿瘤、乳头状肾细胞癌和嫌色细胞肾细胞癌，其中透明细胞癌最多，占60% ～ 85%，占转移性RCC的94%，同时预后最差，其5年生存率为44% ～ 69%[2-3]。对RCC患者的预后影响因素研究已有不少；而对发生肾窦或肾周脂肪侵犯的ccRCC预后影响因素研究较少。本研究试图探讨发生肾窦和(或)肾周脂肪侵犯的ccRCC患者临床特征及预后影响因素。

资料与方法

1 资料 选取解放军总医院第一医学中心2012年12月1日- 2019年8月9日入院手术的肾透明细胞癌患者临床资料。纳入标准：1)术前在我中心进行腹部或肾常规MR平扫及增强影像学检查；2)肿瘤发生肾窦和(或)肾周脂肪侵犯；3)临床治疗采取手术切除；4)术后病理证实为肾透明细胞癌。排除标准：1)随访时的失访；2)死亡信息或影响因素缺失。最终共纳入178例得到随访信息的患者，52例失访，随访率77.4%。随访时4例患者只获得死亡状态但缺失死亡时间，故纳入最终分析的为174例。

2 方法 根据现有文献，从医院HIS系统收集患者的一般资料(性别、年龄等)和临床病理资料(肿瘤直径、累及肾左右侧、侵犯部位、是否有静脉癌栓、淋巴结转移、远处转移和病理Fuhrman核分级、手术类型)；采用电话回访的方式对患者或其亲属进行随访，内容包括患者的生存状态、复发情况、死亡时间及原因等，随访日期截至2020年3月。死亡定义为术后的全因死亡。患者的生存时间为自手术日期至死亡日期。考虑到患者中脉管癌栓仅有11例，动脉癌栓仅有1例，淋巴结转移者5例、胰腺转移者1例，累及肾上腺、肾门脂肪组织者各1例，例数太少无法满足统计分析的需要，因此这些因素未纳入分析。

3 统计学分析 统计分析均采用STATA SE 14.0版完成。对所有变量均转换为分类变量，年龄和肿瘤直径的切点确定方法根据前人研究[4]。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验进行单因素预后分析，采用Cox比例风险回归进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 生存组与死亡组临床特征比较 研究对象平均年龄(58.1±11.4)岁，女性29例，男性145例。截至2020年3月，随访时间1.5 ～ 86.2个月，中位随访时间38.8个月，174例中136例存活，38例死亡。由于随访时间短，中位生存时间(即累积生存率为50%所对应的时间)无法计算(生存曲线未达到50%)，生存时间的25%分位数为50.3个月。单因素分析中，两组肿瘤直径、病理Fuhrman核分级、肿瘤侵犯部位、是否有静脉癌栓等指标差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 肾窦或肾周脂肪侵犯的肾透明细胞癌患者情况与生存单因素log-rank检验(n, %)Tab. 1 Log-rank test of postoperative survival and clinical features in patients with renal sinus or perirenal fat invasion of ccRCC (n, %)

2 肿瘤临床特征与生存时间 分别绘制肿瘤最大直径、侵犯部位、是否有静脉癌栓、病理Fuhrman核分级为自变量的Kaplan-Meier生存分析曲线，结果显示，直径大于6.8 cm者生存概率明显低于直径小者(图1A)；同时侵犯肾窦和肾周脂肪者、仅侵犯肾窦者的生存概率小于仅侵犯肾周脂肪者(图1B)；有癌栓者的生存概率小于无癌栓者(图1C)；病理Fuhrman核分级Ⅲ级及以上者生存概率小于Ⅱ级及以下者(图1D)。

图1 肾透明细胞癌患者临床特征Kaplan-Meier生存分析曲线A： 肿瘤直径； B： 侵犯部位； C： 静脉癌栓； D： Fuhrman核分级Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves by clinical features of ccRCCA:Diameter of tumor; B: Invasion site; C: Venous tumor thrombus; D: Fuhrman nuclear grade

3 生存影响因素分析 多因素Cox生存分析模型中纳入肿瘤直径与侵犯部位、有无静脉癌栓、病理Fuhrman核分级，患者年龄、性别、手术方式。变量赋值与回归结果见表2，从中可见，在经年龄、性别和手术方式调整后，肿瘤直径、侵犯部位、有静脉癌栓的HR异于1且有统计学意义，而病理Fuhrman核分级的HR无统计学意义。此外，年龄、性别、手术类型(除根治切除外)的HR均无统计学意义。

表2 发生肾窦或肾周脂肪侵犯的术后肾透明细胞癌患者Cox生存回归分析Tab. 2 Cox regression analysis of survival in patients with postoperative clear cell carcinoma with renal sinus or perirenal fat invasion

讨 论

为考察发生肾窦和(或)肾周脂肪侵犯的肾透明细胞癌患者术后生存影响因素，本研究构建了生存分析模型，探讨患者基本特征、肿瘤临床特征对患者术后生存的影响，并重点关注肿瘤直径、侵犯部位、有无静脉癌栓、病理Fuhrman核分级等因素对患者预后的判断价值。结果表明，在多元回归模型中，肿瘤直径、侵犯部位、有静脉癌栓这3个因素是影响预后的独立风险因素。从影像诊断角度，这3个因素均可通过影像学检查确定，这为影像学诊断判断量化预测患者结局提供了线索；而病理Fuhrman核分级无统计学意义，说明其不是独立风险因素。年龄、性别、手术类型、累及左肾或右肾均无统计学意义。

肿瘤大小是一个常见的肿瘤预后因素[5-9]。肾细胞癌的研究中常使用4 cm和7 cm作为肿瘤直径分界点[10-12]，根据2017年AJCC第八版肾肿瘤TNM分期标准，肿瘤最大径不大于7 cm且局限于肾的为T1期，而T1期以4 cm为界进一步细化为T1a和T1b期，T2与T3的分界直径为10 cm[13]。同时也有研究使用不同的临界值[14]。本研究选取的直径6.8 cm与7 cm接近，可视作更为精确的临界值，以发现更具价值的独立预后因素。

对于肾细胞癌来说，多数研究认为肿瘤直径是其结局的独立影响因素[11,15-16]。但也有研究发现排除肿瘤分期、分级等因素后，肿瘤直径与结局并未见显著相关性[17]。本研究发现，在排除患者基本特征、手术方式、侵犯部位、病理Fuhrman核分级等因素后，肿瘤直径仍然是预后的独立影响因素。

目前常用的肿瘤分级系统为Fuhrman或WHO/ISUP核分级系统，是公认可作为判断预后的重要因素，但是否为独立预后因素现有研究结论不一[18-19]。本研究表明，在纳入肿瘤直径、侵犯部位后，病理Fuhrman核分级不再是预后的独立危险因素。

侵犯部位不同也会给预后带来不同影响。多项研究表明，侵犯部位是一个重要风险因素，但不同研究的结论并不相同，Shah等[20]的研究表明，单独侵犯肾窦、肾周脂肪和肾静脉的患者生存结果无显著差异，而Thompson等[21]则得出侵犯肾窦者较侵犯肾周脂肪者结局更差的结论，后者与本研究结果一致。Shah等[20]的研究还表明，同时侵犯两个部位以上者全因死亡风险显著上升。但本研究同时侵犯肾窦和肾周脂肪的HR无统计学意义，可能是这类患者例数太少导致的。

患者是否合并有静脉癌栓对预后也有显著影响。本研究发现有静脉癌栓的患者结局更差，这与Gu等[22]的系统综述所得结论相同，即发生静脉癌栓的患者存活率较低。有研究发现，不同水平/延伸到不同部位的静脉癌栓所造成的影响有显著差异[23]，但本研究并未对此进行探究，对此需要后续进一步研究。

本文的局限性：研究中仅纳入发生肾窦和(或)肾周脂肪侵犯的透明细胞癌患者进行分析，没有将未发生侵犯者纳入。未来的研究需要将全部患者和影响结局的更多因素纳入，以对全部透明细胞癌患者做更加全面的分析，进一步增强研究的临床意义。

综上，本研究结果显示，肿瘤直径、侵犯部位、有静脉癌栓、病理Fuhrman核分级Ⅲ级及以上和手术方式这5个因素应该纳入患者生存预后模型中，并在临床阶段重点关注这一系列指标；在同时控制了各影响因素后，肿瘤直径大于6.8 cm、侵犯肾窦和发生静脉癌栓均为患者预后不良的独立危险因素。