孕中期血清学指标联合孕晚期脐血流S/D值预测胎儿生长受限的可行性分析

茹香玉，刘效影，唐胜利，郭宇雯

安徽医科大学附属妇幼保健院，安徽合肥 230000

胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)也称为宫内生长受限(intra-uterine growth restriction，IUGR)，是指胎儿宫内生长未达其遗传的生长潜能，临床上通常指小于胎龄儿，即新生儿出生体质量低于同胎龄同性别平均出生体质量的第10百分位数或两个标准差[1]。FGR是产科常见并发症，也是围生儿死亡的常见原因，其病因复杂，至今尚无明确的诊断方法。近年来有报道显示，无胎儿畸形与染色体异常情况下孕中期血清甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)、β人绒毛膜促性腺激素(betahuman chorionic gonadotropin，β-hCG)、游离雌三醇(unconjugated estriol，uE3)水平异常也与FGR密切相关[2]。以往报道认为，采用多普勒超声经检测子宫动脉血流，监测搏动指数(pulsatility index，PI)、阻力参数(resistance index，RI)、收缩期峰值流速/舒张末期流速(peak systolic velocity/end diastolic velocity，S/D)等子宫动脉血流参数变化，能了解胎儿—胎盘情况，预测高危妊娠及围生儿结局[3]。目前国内外关于母体孕中期血清标志物单独预测FGR的研究报道较多，普遍认为孕中期血清标志物对FGR具有一定预测价值，但少有关于血清AFP、β-hCG、uE3联合预测FGR的报道[4]。本文旨在通过对收集数据的研究探讨孕中期血清学指标联合孕晚期多普勒超声指标与胎儿生长受限的相关性，以期提高临床对FGR的提前预防及干预的可能。

资料与方法

1 研究对象 病例均为2018年1月1日- 2018年12月31日在我院产检并分娩的孕产妇共891例。根据分娩结局按胎儿生长受限诊断标准分为胎儿生长受限组85例和对照组806例。根据人民卫生出版社第9版妇产科学FGR临床诊断标准，胎儿出生体质量低于其分娩时孕周平均体质量第10百分位数或低于其平均体质量的2个标准差定义为FGR。排除标准：1)多胎妊娠；2)胎儿染色体异常；3)胎儿结构异常；4)通过辅助生育技术获得妊娠；5)妊娠期合并症，如妊娠期高血压疾病(子痫前期)、妊娠期糖尿病等；6)孕期吸烟喝酒及有过滥用药物情况；7)孕期有弓形虫、巨细胞病毒等宫内感染。

2 研究方法 1)收集15 ～ 20+6周时孕妇唐氏筛查检查结果中AFP、β-hCG及uE3结果。母体AFP、HCG、uE3的值表示为中位数的倍数(multiple of the median，MoM)。2)收集 28 ～ 32+6周时孕妇产检时多普勒超声检查结果，记录脐动脉血流S/D值，S/D值为胎儿脐动脉血流收缩期/舒张期峰值流速的比值，其与胎盘血供相关，S/D值升高代表胎盘血供及功能减低，怀孕期间S/D值随着孕周的增加而降低，临床上孕中晚期多以S/D值＜3为正常范围。3)通过绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)对各指标单独预测FGR的可行性进行分析。

3 统计学分析 采用SPSS23.0软件进行统计学分析。计量资料以-x±s表示，组间比较采用两独立样本t检验。采用ROC曲线评价动脉血流动力参数S/D及血清AFP、β-hCG、uE3对FGR的预测价值，通过二元logistic回归分析计算出多指标联合的预测概率，绘制多指标联合预测FGR的ROC曲线。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般资料比较 两组年龄及既往孕产次比较，差异均无统计学意义(P均＞0.05)；分娩孕周及新生儿体质量比较，FGR组明显低于对照组(P均＜0.05)。见表1。

2 两组孕中晚期相关指标比较 FGR组AFP、β-hCG MoM及S/D值均较对照组显著升高(P均＜0.05)，FGR组uE3 MoM值较对照组显著降低(P＜0.05)。见表 2。

3 ROC曲线分析 进一步探讨各指标对FGR发生的预测诊断价值。1)各指标的单独应用：以FGR组为阳性样本，以对照组为阴性样本，建立ROC曲线诊断分析模型。经ROC分析知各指标均具有较高的诊断价值，ROC-AUC分别为0.836、0.724、0.786、0.741。分析结果列于表3，ROC分析曲线见图1。2)各指标的联合应用：采用SPSS软件的联合应用ROC理论模式(LogP模式，对各单独应用指标进行logistic综合回归，再依据所得回归系数B，归一化加权计算并对应处理各样本资料，并据其进行联合应用的ROC分析)。结果联合应用对FGR的诊断评估价值AUC为0.937。显然其诊断效能均较单一指标均有明显提高。见表3、图2。

表1 两组一般资料比较Tab. 1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组孕中晚期相关指标比较Tab. 2 Comparison of related indicators between the two groups in the second and third trimester

讨 论

胎儿生长受限属围生期重要并发症之一，据报道国内FGR发病率高达3% ～ 7%，其死亡率占围生儿死亡总数的42%左右，其病因复杂，与孕妇自身病理生理条件、孕妇外环境、胎盘脐带、妊娠前精子情况、胎儿本身内环境等有关[5]。

近年国家放开二胎政策，分娩人数大幅度上升，临床上FGR发病率也呈现增高趋势，因而对于FGR的诊断和治疗也越来越引起产科医生的重视。流行病学调查显示，FGR不仅会影响近期胎儿宫内生长发育，对远期成长也有很大影响，儿童及青春期体能、智能发育会落后，成年后其内分泌、心血管疾病发病风险也较正常人群高，故早期诊断及治疗尤为重要[6]。

妊娠期子宫血液供应主要来源于子宫动脉，同时也是胎儿与母体营养物质交换的主要场所。正常情况下子宫动脉非孕期及孕早期呈高阻力，妊娠14 ～ 18周时波形呈低阻力；若孕妇的身体状况呈现病理状态，随着妊娠孕周增加，孕妇机体对于血液及营养物质的需求也会随之增加，而子宫内膜螺旋动脉血液供应不能相应增加，仍然保持原状不变或是扩张不够，就会导致母体血流循环受到阻碍，导致母体与胎儿之间的营养物质交换出现问题。有报道显示，早发型FGR(≤34周)往往都伴随子宫动脉以及脐动脉血流的异常，胎盘缺乏血供，从而引起氧化应激反应，损伤子宫螺旋动脉，滋养细胞未完全侵入子宫肌层，以至于胎盘血管着床时发生异常、胎盘血流量减少以及胎盘与母体交换营养物质的面积减少，导致了胎盘的血流循环呈现出高阻力状态，最终导致FGR的发生[7]。

表3 血清游离AFP、β-hCG、uE3 MoM值及S/D值对FGR的预测价值Tab. 3 Predictive value of serum free AFP, β-hCG, uE3 MoM value and S/D value for FGR

图1 4种指标单独预测FGR的结果Fig. 1 ROC curves of FGR predicted by 4 indicators individually

图2 AFP、β-hCG、uE3、S/D值联合预测FGR的结果Fig. 2 ROC curves of FGR predicted by 4 indicators' combination

脐血流包括脐动脉血流收缩期/舒张期比值、阻力指数、搏动指数，其中子宫动脉血流参数S/D反映收缩期峰值流速和舒张末期流速，PI、RI值反映子宫动脉血流阻力，S/D值是反映胎盘血管阻力的敏感指标，可以比较准确地反映出胎盘的血流灌注情况[8]。朱少莲等[9]发现发生FGR时，26 ～28周前脐血流就已经出现异常，这表明脐动脉血流S/D值升高对于预测FGR有较高的敏感度。有报道表明，随着孕周增加，S/D值会逐渐减小，提示子宫动脉阻力会随着孕周增加而逐渐减小，而彩色多普勒超声通过监测孕期双侧子宫动脉血流动力学情况可以判断是否有血管阻力增高，从而评估胎儿宫内情况[10]。本研究结果显示，FGR组子宫动脉血流参数S/D值明显较对照组升高，ROC曲线下AUC值为0.741，表明其对FGR具有一定的预测价值，与贾丽[11]报道的结果相似。

有资料显示，AFP可结合人体必需脂肪酸，促进胎儿生长发育，而AFP数值出现变化可能提示胎盘功能障碍及胎盘病理改变严重，能预示不良围生儿结局[12]。AFP主要在胎儿肝内合成产生，但在妊娠10周之前由于胎儿肝尚处在发育阶段，主要由卵黄囊合成，妊娠10周以后才逐渐转由胎儿肝合成。AFP可以经羊水通过胎盘的物质交换进入母体血液循环导致母体血AFP升高。母血中AFP值于妊娠12周后逐渐升高直至妊娠32周达到高峰，以后逐渐下降。若发生FGR，胎儿胎盘功能减退，进入母体血液循环的AFP会相应增多，所以可以通过测定母体血AFP值预测FGR[13]。本研究结果显示，观察组AFP的MoM值较对照组高，ROC曲线下AUC值为0.836，对于预测FGR有相对较高的价值，与李丽萍和刘杰[14]报道结果相似。敏感度为0.775，但特异性较低，仅为0.665，所以仅用AFP单个指标预测FGR可能会出现较多误诊现象。

β-hCG目前已证实与妊娠期高血压疾病、早产等病理妊娠有关，且与染色体异常、四肢畸形等胎儿畸形相关，可诊断并预测唐氏综合征、FGR等多种妊娠不良结局[15]。人绒毛膜促性腺激素由胎盘合体滋养层细胞产生，是结构中包括α亚基和β亚基的糖蛋白激素，其中α亚基特异性不高，但β亚基是其独有的，因此具有β亚基的游离β-hCG属于妊娠特异标志物，可以作为检测早孕以及一些病理妊娠的指标。周娟和韩克[16]发现妊娠期母体血清β-hCG水平与FGR呈正相关。而本研究结果也显示，观察组β-hCG的MoM值较对照组有明显升高，ROC曲线AUC值为0.724，也显示β-hCG对FGR的预测有一定的价值。有报道显示对308例孕产妇进行研究对比，发现孕中期母体血β-hCG水平升高组较β-hCG水平正常组FGR的发生率高，证明高β-hCG值孕妇更容易发生FGR[17]。但是也有研究报道显示，FGR组中母体血β-hCG虽然明显增高，但是预测FGR的AUC值小于0.5，并不具有明显的预测价值[18]。在此问题上的分歧，可能需要更严谨、更大样本的研究进行论证。

uE3是由胎盘产生的一种雌激素，在妊娠早期由黄体产生雌酮、雌二醇，经过芳香化酶的转化生成uE3；正常孕晚期其随着孕周增加而上升，在孕39 ～ 40周到达高峰；若uE3持续呈现低水平或突然降低，经常预示胎儿胎盘功能损害严重，可能存在胎儿发育障碍、宫内死亡的风险[19]。有报道称孕中期uE3水平降低与不良妊娠结局有关，多是由于胎盘功能受损引起，导致胎盘内血管内皮细胞出现损伤，致胎盘缺氧，引起滋养细胞凋亡，最终导致血清uE3水平下降[20-21]。本研究结果表明，FGR组血清uE3的MoM值较对照组明显降低，也说明了相对于uE3水平正常组来说，uE3水平降低组更易发生FGR；而ROC曲线显示AUC值为0.786，也说明其对FGR有一定的价值；特异性为0.839，但敏感度较低，仅有0.638，若单独预测FGR，可能会有较多漏诊现象。

以上分析显示，虽然各个指标都对预测FGR有不同程度的意义，但是弊端也较为明显，或预测价值不高，或易漏诊误诊等。本研究继续分析各项指标联合预测FGR的可能性，AFP、β-hCG、uE3以及S/D值预测FGR的AUC面积分别为0.836、0.724、0.786、0.741，敏感度分别为0.775、0.700、0.638、0.625，特异性分别为0.665、0.687、0.839、0.833，而多指标联合预测FGR的AUC值为0.937、敏感度为0.838、特异性为0.872、均高于各指标单独预测的AUC值、敏感度及特异性，且通过计算显示联合预测的阳性预测值(85.4%)也远远高于各指标单独的阳性预测值(50.9%、58.9%、56.3%、61.0%)，而多指标联合预测的阴性预测值(98.2%)也很高。

综上所述，AFP、β-hCG、uE3以及S/D值多指标联合预测比单指标预测FGR更有价值，且敏感度及特异性更高。若根据孕妇的此四项数据显示发生FGR的风险较高，此时孕周近33周，已属于孕晚期，那么可以在分娩前积极进行提前预防甚至干预，甚至根据结果选择合适的分娩时机，以期改善新生儿的分娩结局。

当然本研究尚存在不足，如收集病例中血清学的检测以及脐动脉血流S/D的测定并不保证由同一人操作完成，导致数据可能存在不可避免的偏差且无法校正，样本量也不够多等，笔者期待更严谨、更大样本量的研究，为FGR的预防提供依据。