胆道双支架联合125I 粒子腔内照射治疗恶性肝门部胆道梗阻的疗效分析

朱 超，刘会春，胡小四，庞 青，陈邦邦，李传涛

恶性肝门部胆道梗阻（malignant hilar biliary obstruction，MHBO）主要侵及肝总管及左右肝管分叉部［1］，70%～80%MHBO 患者无法行手术治疗［2］。 经皮肝胆道支架植入是治疗MHBO 的有效方法，对于缓解患者黄疸起着重要作用［3］。 对于无法行手术治疗的MHBO 患者，胆道双支架较胆道单支架可增加支架通畅时间，降低再干预风险［4］。125I 粒子腔内照射可直接作用于肿瘤病灶，属于近距离放疗，肿瘤靶区放射剂量显著高于周围正常组织，其与支架联合应用效果显著［5］。本研究回顾性分析 2013年1月至2019年1月蚌埠医学院第一附属医院收治的行胆道双支架或胆道双支架联合125I 粒子腔内照射治疗的42 例MHBO 患者的临床资料，评估两种方法的治疗效果差异。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 研究对象 选取 2013年1月至 2019年1月我院收治的42 例MHBO 患者。纳入标准：①经穿刺病理或临床诊断为MHBO；②年龄18～90 岁；③术前CT、MRI 等评估无法行根治性手术；④患者身体清况较差无法耐受手术或无手术意愿。 排除标准：①既往有手术或胆道支架植入史；②凝血功能异常或肝肾功能衰竭；③随访资料不完整。 其中行胆道双支架治疗患者20 例（对照组），行胆道双支架联合125I 腔内照射治疗患者22 例（观察组），本研究获得医院伦理委员会批准，所有患者均签署有创操作知清同意书。

1.1.2 器材 ①美国通用公司Innova 3100 型数字减影造影（DSA）机。 ②南京微创医学科技有限公司金属胆道支架及配套的胆道支架植入器，根据术中测量选择相应规格：长度：40～100 mm；直径：8～10 mm。③北京原子高科股份有限公司125I 粒子，初始放射剂量11.1～37 MBq，半衰期59.43 d。④日本Teromo公司超滑导丝（260 mm）及造影导管（5 F）。 ⑤我院与广州凌捷医疗器械有限公司共同研发的P 型管（专利号：zl.201320851456.X），属于双腔引流管：主管用于放置125I 粒子，侧管用于外引流。 凌捷公司的Y 型管，属于胆道穿刺引流管。

1.2 方法

1.2.1 操作方法 42 例患者于术前5～7 d 在B 超引导下于肝脏左右两侧行经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）术，明确引流管通畅且固定在位，患者黄疸症状明显好转且无胆道感染、 胆道出血等并发症后，在DSA 下行胆道双支架或胆道双支架联合125I粒子植入术。

1.2.1.1 双支架组（对照组20 例）：经术前右侧PTCD管造影确定梗阻部位及长度，左右肝管不相通。 18例患者经术前右侧PTCD 管插入超滑导丝，拔除PTCD 管，置换外鞘管，导丝配合造影导管穿过梗阻段进入肠腔，在计算机辅助下测量梗阻段长度及宽度，选择恰当规格的胆道支架。经术前左侧PTCD 管植入相同规格的超滑导丝，同样方法穿过梗阻段进入肠腔并选择恰当规格的胆道支架。 右侧植入胆道支架及配套支架植入器，于满足支架两端均在梗阻段外1 cm 处释放支架，使右肝管与胆总管开通。 同样方法使左肝管与胆总管开通。 DSA 下造影示两支架呈“Y”型排列。2 例患者经术前右侧PTCD 管插入超滑导丝穿过梗阻段进入左肝管，再经术前右侧PTCD 管插入一根新超滑导丝穿过梗阻段进入肠腔，分别植入合适规格的胆道支架，使左肝管与右肝管开通，右肝管与胆总管开通。 DSA 下造影示两支架呈“T”型排列。

1.2.1.2 双支架+125I 粒子植入组（观察组22 例）：19 例患者双支架呈“Y”型排列，3 例患者双支架呈“T”型排列。 双支架植入成功后，根据计算机辅助下测量的梗阻段的长、 宽、 厚计算所需125I 粒子的数量：（长+宽+厚）÷3×5÷单颗粒子活度。 用推杆将125I粒子推入P 型管主管腔内，用无菌塑料管将125I 粒子分隔开，保持125I 粒子间距约0.5 cm。 为防止125I粒子移位，在最后一粒125I 粒子植入成功后植入一根较长的无菌塑料管（见图1）。

1.2.2 术后处理 术后予以禁食水和抑酶、止血及预防感染等补液治疗。术后2 h 查血淀粉酶，次日清晨查生化常规及血淀粉酶，如无明显异常，停用抑酶剂，禁食水改普食。

图1 操作方法

1.2.3125I 粒子防护 家属及在院其他患者尽可能与患者保持1.5 m 以上距离；医护人员接触患者前穿戴0.25 mm 铅当量的背心；患者避免在病房随意走动；出院患者建立登记制度。

1.2.4 随访 以门诊或电话访问方式进行随访，了解P 型管是否移位或脱落，支架通畅清况，生存状况等。125I 粒子植入6 个月后入院更换，废弃125I 粒子由北京原子高科股份有限公司回收。 随访截止至2019年1月或患者死亡。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用表示，组内比较用配对t检验，组间比较用两独立样本t 检验。 计数资料用χ2检验。 用 kaplan-Meier（KM）绘制生存曲线，log-rank检验计算两组生存差异。 P＜0.05 表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

观察组共 22 例，男 10 例，女 12 例；对照组共20 例，男 11 例，女 9 例。 两组患者之间性别、年龄、肿瘤类型、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白（ALB）差异均无统计学意义（P 均＞0.05）（见表 1）。

2.2 肝功能改善清况比较

与PTCD 前相比，两组患者的黄疸症状均逐渐减轻，皮肤瘙痒感均逐渐消失。 与PTCD 前相比，两组患者术后 1、3、6 个月 TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP水平明显降低（P 均＜0.05）；对照组患者术后 3、6个月 ALB 水平明显升高，观察组患者 1、3、6 个月ALB 水平明显升高（P 均＜0.05）（见图 2）。

表1 基线资料比较

2.3 术后胆道再梗阻比较

对照组6 例患者出现术后胆道再梗阻，发生率为6/20（30.0%），其中5 例患者再次成功植入胆道支架，1 例患者未成功植入。观察组1 例患者出现术后胆道再梗阻，发生率为1/22（4.5%），再次成功植入胆道支架。 相比较于对照组，观察组可降低胆道再梗阻发生率（P＜0.05）。

2.4 术后并发症比较

对照组术后并发症发生率为2/20（10%），其中1 例患者术后出现高淀粉酶血症，予以胰酶治疗1 d后好转，1 例患者术后出现恶心呕吐，予以护胃治疗1 d 后好转。观察组术后并发症发生率为3/22（13.6%），其中2 例患者术后出现高淀粉酶血症，均予以抑酶治疗 2 d 后好转，1 例患者术后出现畏寒发热，诊断为胆道感染，抗炎治疗1 d 后好转。两组患者均未出现术后严重并发症及围手术期死亡。两组患者术后并发症发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 生存时间比较

图 2 PTCD 前和术后 1、3、6 个月 TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP、ALB 水平

至随访截止，对照组患者存活1 例，平均生存时间为（7.8±1.0）个月，中位生存时间为 7.0 个月，半年生存率为65.0%，一年生存率为20.0%。 观察组患者存活 2 例，平均生存时间为（11.2±1.0）个月，中位生存时间为10.0 个月，半年生存率为86.4%，一年生存率为40.9%。 Log-rank 检验示两组患者累积生存率差异有统计学意义（P＜0.05）（见图3）。

图3 生存分析

3 讨论

MHBO 通常是由肝胆系统恶性肿瘤或肝门部转移癌所引起［6］。 肿瘤侵犯或者压迫胆管，使胆汁流通不畅，从而出现黄疸、高胆红素血症等临床表现［7］。

PTCD 联合胆道支架植入可快速降低胆道压力，维护肝脏代谢功能，增加肝脏氧供，增强消化系统功能，从而改善患者饮食及生活质量［8］。 对于MHBO 患者，选择单支架还是双支架一直存在争议。 本中心优先采用双支架，因MHBO 患者梗阻段位于肝总管及左右肝管分叉部，左右叶肝内胆管也可能互不相通。 单支架只能引流一侧胆汁，往往黄疸消退不明显甚至加重。 双支架可同时开通左右肝管，胆汁引流更加通畅，黄疸消退更为显著。 一项多中心，前瞻性随机对照研究表示：晚期无法行手术治疗的MHBO 患者，在生存率和支架通畅性方面，双侧支架较单侧支架更有效［4］。Liberato 等［9］研究表明，MHBO 患者双支架植入术后胆道再梗阻发生率为5/42（11.9%），明显优于单支架植入 11/35（31.4%）。 本研究对照组术后胆道再梗阻发生率为6/20 （30.0%），观察组术后胆道再梗阻发生率为1/22（4.5%）。 郭俊等［10］指出，由于肝门区解剖结构复杂，应根据胆管分支形态及角度选择合理的胆道双支架植入术式；2 种支架应来自同一厂家，避免质地、硬度不一致，导致一支架把另一支架压变形；当两个支架需在局部胆管段并行时，应选择较小直径的支架，以免压迫胆管壁，造成炎性水肿。

肿瘤快速进展和向支架网眼不断扩张，胆道上皮细胞增殖是胆道再梗阻发生的主要原因［11］。125I 粒子可以持续释放低剂量γ 射线，间断照射肿瘤细胞有丝分裂各期，诱导其发生凋亡，从而控制肿瘤的生长，且研究表明125I 腔内照射对胆管壁损伤轻微并具有可修复性［12］。 Liu 等［13］在猪胆道内植入125I 粒子，发现能明显抑制胆道上皮细胞增生。 自1986年，125I 粒子被美国食品药品管理局批准上市以来，其逐渐应用于各种肿瘤的治疗并取得的显著的疗效，比如肺癌和前列腺癌［14-15］。2013年，125I 粒子首次报道应用于猪胆道中，从而评估应用于人胆道的可行性［16］。 近年来，125I 粒子在肝门部胆道梗阻的应用逐渐增多［17-18］。

本研究应用胆道双支架或胆道双支架联合125I粒子腔内照射治疗 MHBO，术后 1、3、6 个月 TBIL、DBIL、ALT、AST、ALP 水平均明显降低（P均＜0.05），说明两种治疗方法都具有明显的减黄效果。 对照组出现1 例高淀粉酶血症，1 例恶心呕吐；观察组出现2 例高淀粉酶血症，1 例畏寒发热，予以对症治疗后均好转。 说明联合125I 腔内照射并未明显增加术后并发症。 对照组患者中位生存时间为7.0 个月，1年生存率20.0%，观察组患者中位生存时间为10.0 个月，1年生存率40.9%，说明联合125I 腔内照射可延长MHBO 患者生存时间。

本研究的局限性：①样本量较少，需大样本多中心对研究结果进行验证；②因P 型管放置位置不佳或患者术后活动剧烈，出现个别患者P 型管脱落，需重新放置。

综上所述，相比于胆道双支架，胆道双支架联合125I 腔内照射治疗MHBO，在相同减黄效果的同时，可降低术后胆道再梗阻发生率，延长患者生存时间，且不增加术后并发症的风险。