血清铁蛋白与妊娠期糖尿病患者糖脂代谢的相关性研究

张开羽，侯斐，张琳，廖鑫，高琳，唐转敏

1.湄潭县人民医院内分泌科，贵州 遵义 564100；2.金华市人民医院病理科，浙江 金华 321000；3.遵义医科大学附属医院内分泌科，贵州 遵义 563000

随着糖尿病患病率逐年攀升，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)发病率也逐年升高。MOON 等[1]提出脂毒性是糖尿病的原发病理生理因素，对糖尿病发病机制的探索研究具有里程碑的作用。脂代谢紊乱是代谢综合征的重要组成部分，是公认的心血管疾病(cardiovascular diseae，CVDs)的危险因素。研究发现甘油三酯(triglyeride，TG)水平与先兆子痫的发生显著相关[2]。妊娠期血脂水平异常可增加GDM、先兆子痫、胎儿生长异常、早产、新生儿远期患心血管疾病等的发病风险[3]，对母儿健康造成不良后果，给家庭和社会带来沉重负担。铁是人体必需微量元素之一，正常铁含量对于维持细胞生长和代谢具有重要作用。血清铁蛋白(serum ferritin，SF)是判断人体内铁缺乏或铁超负荷的有效标志物。妊娠过程中由于孕妇及胎儿对铁的需求量增加，较普通人更易发生缺铁从而导致妊娠不良结局。然而机体铁超负荷亦可引起疾病，国外研究发现血清SF 水平与代谢综合征及其组分高血糖和高甘油三酯血症之间存在正相关[4]。可见关于妊娠期铁含量改变对母婴的影响存有争议，铁水平的高低是否与GDM 有关鲜有报道。基于此，本研究通过ELISA 法检测孕妇血清SF 水平，分析SF 与孕妇糖脂代谢指标的关系，探讨其对GDM 发生风险的预测效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1～12 月于遵义医科大学附属医院就诊的280 例孕妇作为研究对象。所有孕妇行口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)，并按GDM 诊断标准将孕妇分为GDM 组122 例和对照组158 例。纳入标准：(1)定期在本院产检并正常分娩的孕妇，资料完整；(2)年龄控制在25～35 岁；(3)所有孕妇均为单胎妊娠。排除标准：(1)孕前糖尿病；(2)妊娠期间显性糖尿病；(3)合并其他内科疾病；(4)合并严重应激性疾病；(5)合并影响血糖的疾病；(6)近6个月内使用过影响糖脂代谢药物或服用过含铁的制剂等；(7)孕妇吸烟；(8)不愿配合本研究者。本研究方案经遵义医科大学附属医院伦理委员会批准，所有参与本研究者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 GDM 诊断标准 据2018 年美国ADA 推荐的GDM诊断标准：孕前未被诊断为糖尿病的孕妇，于怀孕24～28 周行75 g OGTT 试验，检测空腹及服糖后1 h、2 h的血糖水平，任意一项达到以下标准即可诊断为GDM，即：5.1 mmol/L≤空腹血糖水平＜7.0 mmol/L，服糖后1 h血糖水平≥10.0 mmol/L或8.5 mmol/L≤服糖后2 h血糖水平＜11.1 mmol/L。

1.3 观察指标与检测方法 所有孕妇经详细询问病史，既往史，用药史(以上资料均在首次产检，孕13～15 周时获得)，并于妊娠24～28 周完善OGTT 检查。所有孕妇需隔夜禁食8～10 h，次日清晨8 时行OGTT试验，并抽取静脉血查总胆固醇(total cholesterol，TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，以上指标由全自动生化分析仪测定；空腹胰岛素(fasting insulin，Fins)采用放射免疫分析方法检测；糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)用高效液相色谱法检测。评估胰岛素抵抗情况采用HOMA-IR=[FPG (mmol/L)×FiNS (mU/L)]/22.5 稳态模型法。血清SF 水平的检测采用ELISA法测定。

1.4 统计学方法 应用SPSS23.0 软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差(±s)表示，非正态分布计量资料采用中位数(四分位间距)[M (P25，P75)]表示。正态分布两组间比较采用t 检验，非正态分布两组间比较采用Wilcoxon秩和检验表示。正态分布变量间相关性采用Pearson分析，非正态分布变量间相关性采用Spearman 分析。应用二分类Logistic 回归分析法分析影响孕期GDM 发生的相关因素，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇的临床资料比较 GDM 组孕妇的FPG、2 hPG 、HbA1c、Fins、HOMA-IR、TG、SF 明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；但两组孕妇的年龄、孕周、体质量指数、HDL-C、TC、LDL-C比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组孕妇的临床资料比较[±s，M (P25，P75)]

表1 两组孕妇的临床资料比较[±s，M (P25，P75)]

项目年龄(岁)孕周体质量指数(kg/m2)空腹血糖(mmol/L)2 h血糖(mmol/L)HbA1c (%)Fins (μIU/mL)HOMA-IR总胆固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)高密度胆固醇(mmol/L)低密度胆固醇(mmol/L)血清铁蛋白(μg/L)对照组(n=155)29.56±4.06 24.27±1.99 21.87±1.03 4.31±0.25 7.31±0.58 4.55±0.34 9.78 (6.48，18.4)2.71 (1.71，5.82)4.70±0.58 1.27±0.33 1.37±0.24 2.85±0.82 33.20±8.59 GDM组(n=120)30.15±3.98 24.76±2.14 21.28±1.34 5.78±0.52 8.98±0.56 5.69±0.71 19.12 (10.09，28.33)7.04 (3.90，14.46)4.95±1.45 1.73±0.22 1.41±0.32 2.72±0.89 51.13±17.22检验值1.24 0.054 0.671 30.416 23.05 17.879-14.129-14.131 1.515 13.705 1.61 0.665 10.343 P值0.216 1.94-0.425＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05 0.132＜0.05 0.109 0.507＜0.05

2.2 SF 与其他变量的相关性 SF 与糖脂代谢指标的相关性采用Pearson 或Spearman 相关分析，结果显示：SF 与TG、Fins、HOMA-IR、HbA1c、FPG、2 hPG均呈正相关(P＜0.05)，与年龄、体质量指数、孕周、TC、LDL-C、HDL-C均无相关性(P＞0.05)，见表2。

表2 SF与其他变量的相关性

2.3 影响孕妇发生妊娠期糖尿病的危险因素 以是否确诊GDM 为因变量，以SF、年龄、BMI、孕周、FPG、2 hPG、HBA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Fins、HOMA-IR 为自变量，二分类Logistic 分析结果显示：TG 及SF 均为孕妇发生GDM 的危险因素(P＜0.05)，见表3。

表3 GDM的二分类Logistic回归分析

3 讨论

孕妇由于生理性及病理性因素易出现血脂升高，导致患GDM、动脉粥样硬化、子痫等的风险随之增加。GDM是妊娠期间常见的代谢性疾病[5]，目前全球患病率已高达4.1%～27.5%[6-7]，致使子痫前期、高血压、产后2 型糖尿病等多种严重并发症患病率也随之增加[8]，给家庭和社会带来沉重的经济负担。因而孕期若能通过检测一些血清学标记物预测GDM的发生风险，将有助于临床医师早期识别GDM 高危人群从而改善妊娠结局。

血清SF是评价铁状态的临床生物标志物，其水平升高反映机体铁超负荷。SF 不仅有调节铁代谢的作用，而且在能量代谢紊乱中起着重要的作用。ARANDA等[9]发现由于铁是一种强氧化剂，其强氧化性能可导致体内不同组织产生活性氧而损伤细胞，从而启动脂质过氧化过程，使游离脂肪酸增多，由于游离脂肪酸是脂质代谢的中间产物，其增多后引起血脂代谢异常；同时由于游离脂肪酸是胰岛β细胞重要的能量来源，具有很强的细胞毒性，其参与氧化应激后损害胰岛β细胞上的线粒体(β细胞几乎完全依靠线粒体对葡萄糖代谢调节胰岛素分泌量)，致使胰岛素敏感性降低，产生IR。LI等[10]研究证实SF影响脂代谢紊乱。大量研究证实SF与胰岛素抵抗[11]、β细胞功能障碍[12]、妊娠期糖尿病[13]均有密切关系。推测胰岛β细胞比其他细胞更容易受游离铁损伤的原因可能与β细胞与二价铁高亲和力、抗氧化系统在β细胞中低表达以及β细胞分泌胰岛素的线粒体被铁氧化还原反应产生的自由基损伤等因素有关。

本研究中，GDM 组FPG、2 hPG、HbA1c、TG 均较对照组明显增高，表明GDM 患者较糖耐量正常孕妇更易发生糖脂代谢紊乱，且GDM 组患者SF 水平较糖耐量正常孕妇水平高，血清SF 水平与FPG、2 hPG、HbA1c、Fins、HOMA-IR、TG呈正相关，可见SF水平与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)及糖脂代谢指标均有关。Logistic 回归分析发现TG、SF 是GDM 的危险因素，与CHANG 等[14]研究结果相似，即高SF 水平与FPG 和TG 值均显著相关，表明糖脂代谢紊乱和SF 密切相关，推测铁超负荷可能通过影响机体糖脂代谢，从而加重胰岛素抵抗，但也可能与铁储备过高导致胰岛素抵抗，出现糖脂代谢异常有关。由此可见血清SF水平升高可能通过影响糖脂代谢参与了妊娠期糖尿病的发生发展。因此，在SF 升高的人群中加强血脂、血糖的监测可能有助于早期发现高脂血症及糖尿病，减轻铁负荷可能有助于预防糖尿病及高脂血症的发生。