总胆固醇纵向轨迹对50岁以上人群新发缺血性脑卒中影响的前瞻性队列研究

皇甫春梅，宋永健，袁建新，闫丽丽，杨娜，李雪梅△

脑卒中为全球范围内仅次于冠心病和肿瘤的第三大死因，其中84.4%为缺血性脑卒中［1-2］。高龄是缺血性脑卒中重要的独立危险因素，老年患者病死率及残疾率较高，且治疗效果欠佳［1-2］。因此探究50岁以上人群缺血性脑卒中可改变的危险因素并通过减少危险因素来达到预防的目的尤为重要。缺血性脑卒中与高血压、糖尿病、高脂血症等关系密切［3-5］。以往研究认为总胆固醇（total cholesterol，TC）与缺血性脑卒中呈正相关［5-7］，但Nagasawa等［8］的研究发现TC与缺血性脑卒中的发生风险无关。这可能是由于采用单次TC测量值，而TC易受年龄、生活方式等因素的影响［9-10］，不足以准确地反映长期的TC水平。“轨迹模型”是一项基于多次重复测量值的数据分析技术，可评估长时TC变化趋势［11-12］。国内外尚未见关于TC纵向轨迹对50岁以上人群新发缺血性脑卒中影响的前瞻性队列研究。开滦研究（注册号：ChiCTR－TNC－11001489）是一项正在进行的以功能社区人群为基础的队列研究，对观察对象TC值进行了重复测量并随访了缺血性脑卒中事件，为本研究提供了可靠的数据。本研究旨在探究TC纵向轨迹对50岁以上人群新发缺血性脑卒中的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象首先收集2006年6月—2007年10月由开滦总医院等11家医院对开滦集团在职及离退休职工进行了第1次健康体检的相关资料。此后，每2年对该人群进行1次健康体检，并且人体测量、生化指标检测均同第1次健康体检。最终将完成第1、2、3次体检且TC资料完整者的50岁以上观察者作为本研究的观察人群。排除体检中存在脑卒中、心肌梗死、房颤及肿瘤病史者。本研究遵照赫尔辛基宣言，并通过开滦总医院伦理委员会批准。所有研究对象同意参加本研究并签署知情同意书。

1.2 资料收集流行病学调查内容、人体测量学指标见本课题组已发表的文献［12］。检查者的实验室指标测定：采集禁食8 h以上的空腹静脉血，TC检测采用CHOD-PAP酶法；空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）采用葡萄糖氧化酶法；所有实验室指标测定采用日立7600自动生化分析仪检测，试剂盒购自北方生物研究所。操作严格按试剂说明书进行，由专业检验师进行操作。

1.3 观察随访和终点事件以完成第3次体检时间为随访起点，以2017年12月31日或发生缺血性脑卒中时间为随访终止时间。每年通过开滦社会保障信息系统获取脑卒中事件信息，由经过培训的医务人员到上述医院记录观察对象的终点事件情况。

1.4 统计学方法采用SAS 9.4统计软件进行分析，以SAS Proc Traj程序建立观察对象TC的轨迹模型并分组［13-14］，“轨迹”模型遵循同质的发展轨迹进行分组原则，轨迹曲线拟合程度表示该组人群重复测量值符合轨迹发展曲线的程度。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较方差齐者行Dunnett’s T3检验，方差不齐者行LSD-t检验。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用卡方检验。用Kaplan-Meier曲线分别比较不同TC轨迹组发生缺血性脑卒中事件的累积发病率，采用多变量Cox比例风险回归分别分析不同TC轨迹组对新发脑卒中的影响；经是否服用降脂药分层后，重复Cox模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同TC轨迹组观察人群TC情况比较完成第1、2、3次体检且TC资料均完整的50岁以上人群为27 207例，排除脑卒中病史者2 142例，心肌梗死病史者848例，房颤病史者183例，肿瘤病史者204例，最终纳入统计分析为23 830例。依据SAS Proc Traj程序对23 830例观察对象进行分组：低-稳定组9 699例（40.70%），中-稳定组11 723例（49.19%），高-稳定组2 408例（10.10%），各组观察对象TC测量值符合TC纵向轨迹曲线的概率分别为87.69%、85.62%、88.05%。不同TC纵向轨迹水平组，第1、2、3次体检TC测量值差异均有统计学意义（P＜0.05）；高-稳定组TC测量值较其他2组增长较快，TC上升的占比最高（P＜0.05），见表1。

2.2 不同TC轨迹组观察人群基本情况比较以观察对象第3次体检（随访起点）的信息资料为基线信息，在23 830例观察对象中，平均年龄（62.94±7.39）岁，男性18 629例（78.17%）。不同TC纵向轨迹水平组年龄、男性比例、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、体质量指数（BMI）、FBG、缺血性脑卒中、饮酒、体育锻炼、高血压、糖尿病、高脂血症、服降脂药比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

Tab.1 Comparison of TC between different TC trajectory groups表1不同TC轨迹组观察人群TC情况比较

Tab.2 Comparison of baseline data between different TC trajectory groups表2不同TC轨迹组观察人群基线情况比较

2.3 不同TC轨迹组缺血性脑卒中累积发病率比较平均随访（6.89±0.72）年，缺血性脑卒中共新发960例，全因死亡发生1 790例。低-稳定组、中-稳定组、高-稳定组缺血性脑卒中累积发病率分别为4.42%、4.88%和5.72%，差异均有统计学意义（Logrankχ2=8.234，P＜0.05），见图1。

Fig.1 Comparison of cumulative incidence of ischemic stroke between different TC trajectory groups图1不同TC轨迹组缺血性脑卒中累积发病率的比较

2.4 不同TC轨迹组对脑卒中影响的多因素Cox回归分析以是否发生缺血性脑卒中（否=0，是=1）为因变量，以不同TC轨迹组（低-稳定组为对照组）为自变量，校正性别、年龄等影响因素后，进行多因素Cox回归分析，结果显示：与低-稳定组相比，中-稳定组、高-稳定组发生缺血性脑卒中的HR（95%CI）分别是1.222（1.062～1.407）、1.400（1.122～1.747），且随着TC轨迹水平的增加呈上升趋势（P＜0.05）。分别增加校正基线单次TC测量值及TC变化值后，TC纵向轨迹水平升高仍是缺血性脑卒中发生的危险因素，而基线单次TC测量值及TC变化值对缺血性脑卒中的影响无统计学意义。见表3。

2.5 依据是否服用降脂药分层后不同TC轨迹组对缺血性脑卒中影响的多因素Cox回归分析根据是否服用降脂药分层后，以是否发生缺血性脑卒中（否=0，是=1）为因变量，以不同TC轨迹组（低-稳定组为对照组）为自变量，校正性别、年龄等影响因素后，进行多因素Cox回归分析。结果显示：在未服降脂药人群中，与低-稳定组相比，中-稳定组、高-稳定组发生缺血性脑卒中风险均增高；在服用降脂药人群中，各组发生缺血性脑卒中的风险差异均无统计学意义，见表4。

3 讨论

基于开滦研究队列，本研究发现TC纵向轨迹水平升高是50岁以上人群新发缺血性脑卒中的危险因素，且独立于基线单次TC测量值及TC变化值，服用降脂药可降低TC纵向轨迹水平升高对缺血性脑卒中发生的影响。

Fig.3 Multivariate Cox regression analysis of the effect of TC longitudinal trajectory on the ischemic stroke of population over 50 years of age表3不同TC轨迹组对50岁以上缺血性脑卒中影响的多因素Cox回归分析

Fig.4 Multivariate Cox regression analysis of the effect of TC longitudinal trajectory on the ischemic stroke of population over 50 years of age after stratification with or without lipid-lowering drugs表4是否服用降脂药的不同TC轨迹组对缺血性脑卒中影响的多因素Cox回归分析

Cui等［6］通过对33 469例观察对象随访12年的研究发现，相对于TC低水平（＜4.65 mmol/L），TC高水平男性发生缺血性脑卒中的风险增高了63%，而TC高水平对女性发生缺血性脑卒中无明显影响。Ohira等［15］对14 448例观察对象随访13.4年发现，TC每增加41 mg/dL（1.07 mmol/L），缺血性脑卒中的发生风险增加13%。谷晓颖［16］对6个前瞻性队列研究显示，基线TC每增加1 mmol/L，缺血性脑卒中的发生风险增高8%。而Nagasawa等［8］对65 594例观察对象的研究显示，TC升高对缺血性脑卒中发生无影响。以往研究结果不一致的原因可能是单次TC测量值受年龄、饮食等影响因素干扰，进而对缺血性脑卒中的预测风险产生了一定的偏差［9-10］。本研究以“轨迹”模型来评估TC的长期变化趋势，避免了单次TC测量值易受影响的缺点，从而对50岁以上人群发生缺血性脑卒中风险的预测更加精确，在校正年龄、服用降脂药等影响因素后，TC高-稳定组相对于低-稳定组发生缺血性脑卒中的风险增加了40.0%。

为了探究TC纵向轨迹对缺血性脑卒中的危害是否受TC单次测量值及TC变化值的影响，笔者在上述模型的基础上分别增加校正TC单次测量值及TC变化值，结果发现，TC轨迹水平升高仍是新发缺血性脑卒中的危险因素，而TC单次测量值及TC变化值的预测价值无统计学意义。由此可见，TC纵向轨迹对缺血性脑卒中的危害掩盖了TC单次测量值及TC变化值对缺血性脑卒中的影响。因此，本研究认为TC纵向轨迹对新发缺血性脑卒中的预测价值独立于TC单次测量值及TC变化值，且预测价值更高。根据中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版），40岁以上男性和绝经期后女性应每年检测血脂，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者及其高危人群，应每3～6个月测定1次血脂。随着计算机及网络的普及，TC记录和保存简便易行，为计算TC纵向轨迹提供了更多的便利。无论是临床医生还是个体在关注测量单次TC的同时，也应该关注TC纵向轨迹［10］。

为了排除服用降脂药对TC轨迹与缺血性脑卒中发生风险关联的混杂影响，经是否服用降脂药分层后，重复Cox模型。在未服药人群中，TC纵向轨迹仍是缺血性脑卒的危险因素；而在服药人群中，不存在这种危害。由此可见，服用降脂药会降低TC纵向轨迹对缺血性脑卒中的危害。因此，对于TC持续高水平的患者，应通过平衡膳食和健康生活方式来控制TC水平。必要时应采用药物治疗，降低TC水平至理想范围内且保持长效平稳性，以减少高水平TC对机体产生的持续性危害。

由于本研究通过3次TC测量值计算6年内TC纵向轨迹变化，测量次数较少，观察TC变化时间较短，可能对于TC长期变化的评估存在一定误差，但重复测量次数高于2次即可应用“轨迹”模型评估长期变化水平，且本研究的样本量较大，一定程度上弥补了这一缺点。本研究缺血性脑卒中的平均随访时间为6.89年，可能不足以使终点事件完全发生，从而低估TC纵向轨迹水平升高对缺血性脑卒中的影响。另外，本研究的观察对象为北方工业城市开滦集团人群，不足以代表所有人群，此结果有待于在其他人群中验证。

基于本研究结果，笔者提出TC纵向轨迹水平升高是50岁以上人群缺血性脑卒中的危险因素，独立于基线单次TC测量值及变化值，服用降脂药可降低TC纵向轨迹水平升高对50岁以上人群缺血性脑卒中的影响。