中性粒细胞/淋巴细胞比率与转移性胃癌患者预后的关系

李美，赵峰，俞婷

胃癌是常见的胃肠道恶性肿瘤，早期胃癌经积极干预治疗预后较好，但大部分晚期胃癌患者多合并有肝、淋巴结、腹膜等部位转移，患者的总体生存较差［1-2］。炎症反应与多种肿瘤的发生和发展密切相关，其中中性粒细胞与淋巴细胞在肿瘤相关性炎症和免疫反应中发挥着重要的作用，尤其是胃肠道肿瘤［3］。中性粒细胞/淋巴细胞比率（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）可反映急性炎症发生和急性生理应激。其亦可作为早期软组织肉瘤［4］、胃癌［5］和肺癌［6］等多种肿瘤的重要预后指标，但是少有研究探讨NLR对已经发生转移的晚期胃癌患者预后的预测价值。本研究拟分析NLR与转移性胃癌的关系，探讨NLR预测转移性胃癌患者预后的价值，为临床诊治提供参考。

1.4 统计学方法使用SPSS 20.0统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的则以中位数及四分位数间距［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（%）表示，采用χ2检验进行比较。生存曲线分析采用Kaplan-Meier法，组间生存率的比较采用Logrank检验。采用Cox多因素分析筛选影响转移性胃癌患者预后的独立危险因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2013年6月—2015年1月于东南大学附属中大医院肿瘤科住院治疗的148例Ⅳ期转移性胃癌患者的临床资料。纳入标准：（1）行胃癌根治术治疗，术后病理证实为胃癌。（2）至少合并1个胃癌转移性病灶。排除标准：（1）严重肝肾功能损伤。（2）合并血液系统疾病或全身炎性疾病。（3）临床资料不完整或失访。本研究获得医院伦理委员会批准。148例Ⅳ期转移性胃癌患者中，男92例，女56例；年龄61～79岁。患者入院查体：白细胞［8.22（6.14，10.28）］×109/L，中性粒细胞［5.16（3.11，7.55）］×109/L，淋巴细胞［2.01（1.52，3.11）］×109/L；NLR值2.51（1.81，3.28）。根据中位NLR值，将患者分为高NLR组（NLR≥2.51，73例）与低NLR组（NLR＜2.51，75例）。

1.2 方法收集患者年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、原发性胃癌位置、幽门螺杆菌感染情况、肿瘤转移部位及数量等指标。所有患者入院后采集空腹外周静脉血，检测血常规、癌胚抗原（CEA）及糖类抗原199（CA-199）水平。

1.3 随访患者术后以电话形式进行随访，术后1年内每3个月随访1次，1年后每半年随访1次，随访5～78个月，中位随访时间28个月。

2 结果

2.1 2组患者临床资料的比较高NLR组年龄≥65岁比例低于低NLR组，转移部位≥2、肝脏转移、腹膜转移、幽门螺旋杆菌感染、CEA≥5μg/L比例明显高于低NLR组（均P＜0.05）；2组间其余资料比较差异无统计学意义，见表1。

2.2 2组患者总生存率的比较高NLR组患者的中位生存时间10个月，明显短于低NLR组患者的22个月（Log-rankχ2=4.125，P＜0.05），随访1、3、5年，高NLR组总生存率明显低于低NLR组（均P＜0.05），见图1、表2。

Tab.1 Comparison of basic data between two groups of patients表1 2组患者基本资料比较

2.3 影响转移性胃癌患者总生存率的多因素分析根据单因素分析结果，将年龄（＜65岁=0，≥65岁=1）、转移部位（1个=0，≥2个=1）、肝脏转移（否=0，是=1）、腹膜转移（否=0，是=1）、幽门螺旋杆菌感染（否=0，是=1）、CEA水平（CEA＜5μg/L=0，CEA≥5 μg/L=1）和NLR值（NLR＜2.51=0，NLR≥2.51=1）为自变量，以预后（生存=0，死亡=1）为因变量，结果显示，肝脏转移、腹膜转移及NLR≥2.51是影响转移性胃癌患者总生存率的独立危险因素，见表3。

3 讨论

炎症和肿瘤的发生与发展密切相关，在肿瘤细胞的微环境中炎症指标均明显升高，包括中性粒细胞与淋巴细胞等［7］。对于恶性肿瘤患者，外周血中性粒细胞的明显升高可反映肿瘤细胞的恶性潜质，这是因为肿瘤细胞可以诱导造血细胞的活化过程［8］。虽然有研究指出，术前NLR升高是胃癌患者肿瘤复发及生存分析的指标之一［9］，但对于评估已经发生转移的晚期胃癌患者预后的价值尚不清楚。

Fig.1 Comparison of overall survival rates between patients in high and low NLR groups图1高、低NLR组患者的总生存率比较

Tab.2 The overall survival rates for following 1,3 and 5 years in the two groups of patients表2 2组患者随访1、3、5年的总生存率结果例（%）

Tab.3 Multivariate analysis of the overall survival rate of patients with metastatic gastric cancer表3影响转移性胃癌患者总生存率的多因素分析

本研究分析了NLR与转移性胃癌患者的临床病理特征和远期生存的关系，结果显示，高NLR组中转移部位≥2、肝脏转移、腹膜转移、幽门螺旋杆菌感染及CEA≥5μg/L比例明显高于低NLR组。这说明，NLR不仅可以反映炎症状态，与转移性胃癌的进展也存在密切关系。本研究生存分析结果提示，高NLR组患者的1、3、5年总生存率均明显低于低NLR组，提示NLR可以预测晚期转移性胃癌患者的远期生存情况。且Cox多因素分析结果发现，肝脏转移、腹膜转移及NLR≥2.51是影响转移性胃癌患者总生存率的独立危险因素。

研究发现早期胃癌患者外周血中性粒细胞水平明显升高，活化的中性粒细胞可促进细胞因子的表达水平升高，包括CD10和CD35蛋白，进而促进肿瘤的发生与发展［10］。中性粒细胞是外周血液循环中肿瘤细胞转移到病灶的载体，且其数量明显增加可能会抑制机体的抗肿瘤免疫反应［11］，但淋巴细胞与肿瘤患者的良好预后呈正相关，包括亚群淋巴细胞，如CD8+和CD3+T细胞，T淋巴细胞可以通过诱导抗肿瘤反应来抑制肿瘤的发生与发展［12］。淋巴细胞可通过浸润到肿瘤组织中，将肿瘤抗原释放到微环境，进一步诱导抗肿瘤反应，促进细胞凋亡［13］。因此，NLR升高不仅与术前胃癌患者的不良预后相关，也是转移性晚期胃癌患者生存较差的指标之一。本研究纳入了Ⅳ期转移性胃癌患者，而有研究发现NLR升高与Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者的总生存率和无病生存率密切相关［5］。也有研究指出术后接受一线化疗的胃癌患者，术前NLR降低与总生存周期较长密切相关［14］，这可能与淋巴细胞数目降低，肿瘤细胞可免受淋巴细胞的裂解，进而促进其增殖与转移有关。

综上所述，术前NLR是预测转移性胃癌患者远期生存的独立影响因素。对于NLR≥2.51的患者，因其远期生存较差，应加强随访，积极给予适当辅助治疗，以期延长患者的生存期。