卡格列净致正常血糖酮症酸中毒相关文献分析

蔡 俊，姚 瑶，刘梦颖，朱巧玲，耿宇宇，李 俐（.南京大学医学院附属鼓楼医院，江苏 南京 0008；.中国药科大学，江苏 南京 98）

卡格列净作为首个上市的钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂，于2013年在美国获批上市。卡格列净通过抑制肾脏SGLT2的活性，减少葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中的排泄，从而降低血糖[1]。卡格列净不仅能降糖，降压，减轻体重，还能降低心血管死亡风险，因此2018年10月FDA批准卡格列净用于降低合并心血管疾病的成年2型糖尿病患者的心血管事件风险[2]。但在临床应用中，卡格列净出现了生殖道感染、急性肾损伤、正常血糖酮症酸中毒等不良反应[2-3]。发生正常血糖酮症酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）时患者血糖正常或轻度升高，在临床上中存在漏诊、误诊或延误诊断，严重影响患者安全。因此有必要对卡格列净致正常血糖酮症酸中毒进行深入研究。本研究通过检索相关文献，分析卡格列净致正常血糖酮症酸中毒的特点和规律，为临床合理使用卡格列净提供相关依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 检索方法和策略 以关键词“卡格列净”、“怡可安”、“SGLT2抑制剂”、“钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂”、“酮症”、“酸中毒”、“酮症酸中毒”检索CNKI、万方和维普数据库；以“canagliflozin” OR “SGLT2”OR “sodium-glucose cotransporter 2”（#1）、“diabetic ketoacidosis” OR “metabolic acidosis” OR “acidosis”（#2）作为主题词，检索策略为（#1 AND #2），检索PubMed和Embase数据库，检索时间为自各数据库建库截止至2019年6月30日。

1.1.2 文献纳入与排除标准 文献的纳入标准：涉及卡格列净导致正常血糖酮症酸中毒的个案报道和病例系列研究。正常血糖酮症酸中毒诊断标准[4]，即血糖低于13.9 mmol·L-1，存在代谢性酸中毒，阴离子间隙增加且存在血清和/或尿酮体阳性。文献的排除标准：血乳酸 ＞ 1.7 mmol·L-1；未明确使用SGLT2抑制剂的类型；重复文献、综述研究、临床研究、动物实验、药品不良反应系统数据库分析。

1.2 方法

1.2.1 统计分析项目 采用统一设计的表格，由专业人员收集提取文献中患者的年龄、性别、原患疾病、体质指数（body mass index，BMI）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、合并用药、不良反应出现时间、临床表现、确诊时的血糖、血pH、血碳酸氢根、血钠、血钾、血氯和阴离子间隙、危险因素、不良反应转归及关联性评价等信息。

1.2.2 统计学处理方法 对提取的数据信息使用Excel软件进行整理。计量资料以±s表示，计数资料以百分比表示，所有数据进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献基本情况

根据检索策略，检索得文献673篇，根据纳入标准和排除标准筛选文献，最终纳入49篇文献，65例患者，所有文献均为国外文献。

2.2 患者基本情况

65例患者中，男性26例（40%），女性39例（60%）；其中64例患者有明确的年龄，年龄范围20～ 76岁，平均年龄（48.38±14.86）岁。患者多为中老年患者，40岁以上的患者占比高达70.31%；其中50 ～ 59岁患者数量最多（29.69%），详见表1。65例患者中2型糖尿病有48例（73.85%），1型糖尿病有17例（26.15%）。29例患者有明确的BMI数据，BMI＜ 24 kg·m-2的有3例（10.35%），24 kg·m-2≤BMI ＜28 kg·m-2的有11例（37.93%），BMI ≥28 kg·m-2的有15例（51.72%）。23例患者有明确的HbA1c数据，HbA1c范围为6.6% ～ 12.5%，平均HbA1c为（9.29±1.85）%。

表1 患者年龄与性别分布Tab 1 Distribution of the age and gender of patients

2.3 患者用药情况

38例患者有明确的卡格列净用法用量，其中29例患者为300 mg·d-1，1例患者为150 mg·d-1，8例患者为100 mg·d-1。糖尿病患者往往需要使用多种降糖药物进行降糖治疗，在65例患者中明确合并用药的有55例。其中，25例患者合并使用2种降糖药物，20例患者合并使用3种降糖药物，9例患者合并使用4种降糖药物，1例患者合并使用5种降糖药物。主要联合使用的药物有二甲双胍、胰岛素等，详见表2。

表2 联合用药情况Tab 2 Distribution of the combination therapy

2.4 不良反应出现时间

65例患者中37例患者有明确的卡格列净使用时间，使用卡格列净后出现正常血糖酮症酸中毒的平均时间为4.65月，最短为2 d，最长为3年，中位数为1个月。有78.38%的患者出现正常血糖酮症酸中毒是在使用卡格列净6个月内，其中1个月内的比例最高，占51.35%，详见表3。

表3 不良反应出现时间Tab 3 The occurrence time of ADR

2.5 不良反应累及系统/器官及临床症状

患者出现正常血糖酮症酸中毒时往往合并多种临床症状，除7例患者无明显症状，另外58例患者出现143例次临床症状。累及最多的系统/器官为胃肠系统损害，高达91例次（63.64%）；最常出现的临床症状主要包括呕吐、恶心、腹痛等。详见表4。

表4 不良反应累及系统/器官及临床症状Tab 4 Systems/organs involved and clinical manifestations of ADR

2.6 不良反应涉及的实验室指标

患者在诊断正常血糖酮症酸中毒时需要检测血糖、血pH、血碳酸氢根、血钠、血钾、血氯和阴离子间隙等实验室指标。65例患者中有35例患者检测了尿酮，51例患者检测了血酮，其中33例患者定量检测了血β-羟丁酸；所有酮体检测均为阳性。患者诊断正常血糖酮症酸中毒时主要的实验室指标详见表5。

2.7 诱发不良反应的危险因素

65例患者中17例患者出现正常血糖酮症酸中毒无明显诱因，而部分患者出现正常血糖酮症酸中毒时存在多种危险因素，48例患者存在60例次危险因素。主要的危险因素包括手术、胰岛素减量或停用、低碳水化合物饮食，详见表6。

表5 患者诊断正常血糖酮症酸中毒涉及的实验室指标Tab 5 Laboratory indicators involved in the diagnosis of euglycemic diabetic ketoacidosis in patients

表6 不良反应的危险因素Tab 6 Risk factors of ADR

2.8 不良反应治疗及转归

65例患者出现正常血糖酮症酸中毒后均进行胰岛素治疗，所有患者经过积极治疗后均好转。34例患者有明确的疾病好转时间，平均好转时间为2.68 d，最短为5 h，最长为12 d，中位时间为1.5 d。

2.9 关联性评价

使用诺氏评估量表评价正常血糖酮症酸中毒与卡格列净的关联性，结果为肯定相关的有3例（4.62%），很可能相关的有62例（95.38%）。结果为肯定相关的3例患者均为再次使用卡格列净后又出现正常血糖酮症酸中毒。

3 讨论

3.1 卡格列净导致正常血糖酮症酸中毒的机制

酮症酸中毒作为糖尿病急性并发症，严重威胁糖尿病患者的生命健康。糖尿病酮症酸中毒是由于胰岛素缺乏，不足以抑制脂肪酸分解产生酮体从而导致酮症酸中毒[5]。不同于传统酮症酸中毒的发生机制，卡格列净导致正常血糖酮症酸中毒主要是由于卡格列净降低血糖水平，减少胰岛素释放并增加胰高血糖素分泌。当肝糖原储存量低时，可能导致酮体生成[6]。其次，SGLT2也存在于胰岛α细胞，卡格列净对SGLT2的拮抗作用诱导α细胞中胰高血糖素的释放增加[7-8]。卡格列净能够促进肾小管对酮体的重吸收[6]。

3.2 不良反应与年龄、性别的分析

本研究发现出现正常血糖酮症酸中毒的患者多为中老年患者，其中40岁以上的患者占比高达70.31%，这可能与中老年患者糖尿病病程更长相关。随着病程延长，患者的胰岛β细胞功能不断退化，胰岛素分泌减少，发生酮症酸中毒的风险增加[9]。Ramirez等[10]分析发现高龄、长病程的糖尿病患者使用SGLT2抑制剂发生酮症酸中毒的风险较高。另外，本研究发现女性患者明显多于男性患者，在以往的研究中也存在类似的趋势[8,11-12]，相关原因尚不清楚。

3.3 不良反应与发生时间及临床症状的分析

本研究发现正常血糖酮症酸中毒多出现在卡格列净的使用初期，有78.38%患者是在使用卡格列净6个月内，而1个月内发生此不良反应的比例最高，占51.35%。既往报告也提示使用SGLT2抑制剂出现酮症酸中毒的中位药物使用时间为43 d[13]，与本研究结果基本相似。对正常血糖酮症酸中毒临床症状进行分析后发现累及最多的系统/器官为胃肠系统损害，占比高达63.64%。而常出现的临床症状主要包括呕吐、恶心、腹痛等。

3.4 不良反应与危险因素的分析

通常正常血糖酮症酸中毒由多种危险因素共同作用产生，SGLT2抑制剂与经典的危险因素（如胰岛素缺乏、急重症、使用糖皮质激素等药物以及酗酒）共同作用导致了正常血糖酮症酸中毒[9]。本研究发现诱发正常血糖酮症酸中毒最常见的危险因素是手术、胰岛素减量或停用、低碳水化合物饮食。本研究发现89.65%的患者BMI ≥ 24 kg·m-2，患者多为体型超重或肥胖，在围术期由于禁食，碳水化合物摄入减少，血糖降低，胰岛素使用量减少，加之身体处于应激状态，因此发生正常血糖酮症酸中毒的风险增加[6,14]。

目前，卡格列净在临床的使用越来越广泛，关于使用卡格列净后出现正常血糖酮症酸中毒的报道也随之增多。由于患者血糖正常或仅轻度升高，往往让临床放松了对酮症酸中毒的警惕，使诊断更具挑战。因此，必须全面提升临床对卡格列净导致正常血糖酮症酸中毒风险的认识，提高对中老年、围术期患者使用卡格列净的警惕。在用药后，特别是用药初期的1个月内密切随访，对出现酮症酸中毒症状的患者及时诊断和治疗。