我院静脉药物配置中心抗肿瘤药物使用的合理性分析

孙晓利，白万军，郑 颖，李 伟，刘 江（.河北医科大学第四医院药学部，河北 石家庄 0500；.河北省人民医院药学部，河北 石家庄 05005）

抗肿瘤药物的合理应用已成为临床日益关注的重要问题，抗肿瘤药物使用不当不但影响疗效，还可能会使毒副作用增加，甚至危及患者生命。我院是一所以诊治肿瘤为特色的大型综合性三级甲等医院，肿瘤患者多，抗肿瘤药物使用占比高。基于静脉药物配置中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）的工作模式，审方药师对于不合理用药医嘱进行全面审核，及时向临床医师反馈并干预，确保患者用药安全有效。笔者对我院2019年1 - 12月抗肿瘤药物不合理医嘱进行汇总分析，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用医院HIS和PIVAS系统，提取我院PIVAS（本部）2019年1 - 12月配制的抗肿瘤药物医嘱，共计157 135例。其中审核登记的不合理医嘱共计442例，占总抗肿瘤药物医嘱的0.28%。

1.2 不合理医嘱的判定和干预方法

依据《中国药典》（2015版）、《新编药物学》（17版）、药品说明书，对我院所有抗肿瘤药物用药医嘱的合理性进行审核与分析。经审方药师审核后，不合理用药医嘱修改率达99.9%。

2 结果

2.1 不合理医嘱类型分布

抗肿瘤药物不合理医嘱情况见表1。由表1可知，溶媒量选择不适宜位居不合理医嘱首位（44.1%）；其次为溶媒选择不适宜（40.7%）。

表1 抗肿瘤药物不合理医嘱类型分布Tab 1 Type distribution of unreasonable medical orders of anti-tumor drugs

2.2 溶媒选择不适宜

溶媒选择不适宜直接影响药物的理化反应，改变药物的溶解度或破坏药物的结构，出现混浊、沉淀、变色、结晶、药效降低或消失等现象，甚至还会产生严重的不良反应。溶媒选择不适宜医嘱共计180例，不合理医嘱及原因分析见表2。

2.3 溶媒量选择不适宜

溶媒量选择不适宜医嘱主要表现为选择的溶媒量过大或过小，详见表3。

2.4 剂量选择不适宜

抗肿瘤药物是根据药品说明书并结合患者体表面积或体质量来计算给药剂量。本研究结果显示，药物用量异常多数情况是处方中的单位（如μg、mg、g、IU等）混淆不清，还有小数点标错的情况，此类医嘱需要审方药师严格审核。

2.5 药物配伍

本次统计的药物配伍问题主要是抗肿瘤药物紫杉醇注射液、卡铂注射液与胰岛素的配伍，共计2例。

2.6 其他

一些因人为操作错误所致不合理医嘱也占有一定的比例。主要表现为医嘱执行时间错误、录入途径不对，医嘱重复输入及其他不合理医嘱等。这类问题隐患较大，如医嘱执行时间错误或医嘱录入不到PIVAS系统，审方药师看不到正常医嘱，导致无法正常配置液体从而耽误患者的用药，还易增加不良医疗事件发生的风险。

3 讨论

3.1 溶媒选择不适宜

每种药物都有推荐的适宜溶媒，尤其对于抗肿瘤药物，对溶媒选择更有特殊要求。本研究结果显示，溶媒选择不适宜占40.7%。同为铂类化合物，但溶媒选择却不相同，如卡铂注射液、注射用奥沙利铂及注射用洛铂在NS中易降解，宜选用溶媒为5%GS；注射用奈达铂溶媒只能用NS；注射用顺铂用5%GS或NS溶解均可。而另一些药物因辅料或剂型的不同，选用的溶媒也不相同。紫杉醇注射液溶媒可选用5%GS和NS，注射用紫杉醇脂质体只能用5%GS溶解稀释，注射用紫杉醇（白蛋白结合型）只能用NS稀释，酸性或碱性溶液易使蛋白质凝固变性而失效[6]。

表2 溶媒选择不适宜医嘱分析Tab 2 Analysis of inappropriate medical orders in solvent selection

表3 溶媒量选择不适宜医嘱分析Tab 3 Analysis of medical orders with unreasonable solvent volume

3.2 溶媒量选择不适宜

有些药品说明书明确规定药物配置的浓度范围或具体溶媒用量，要严格按照说明书来审核，如依托泊苷注射液规定浓度每毫升不超过0.25 mg（≤0.25 g·L-1），若浓度过大，可能出现结晶现象，导致患者用药时出现喉痉挛、低血压等严重不良反应。注射用酒石酸长春瑞滨对血管刺激性强，应快速静脉滴注，以减轻药物对静脉壁的刺激及减少刺激周围神经引起的血管损伤，因此建议其溶媒量选择控制在125 mL以内，并于短时间内（15 ～ 20 min）静脉输入。紫杉醇注射液浓度宜控制在0.3 ～ 1.2 mg·mL-1，临床采用每周给药方案，单次剂量低于150 mg，若选择500 mL溶媒量则浓度低于0.3 mg·mL-1，建议临床应减少溶媒量，以免影响疗效。

3.3 剂量选择不适宜

3.3.1 给药剂量不适宜 抗肿瘤药物通常根据患者体表面积或体质量计算用药的剂量范围，尤其对于治疗窗窄的药物，给药剂量要根据患者年龄、体质量以及肝肾功能进行调整，避免发生毒性。如注射用奥沙利铂在单独或联合用药时，一次推荐剂量为130 mg·m-2，以避免因药物过量造成严重的血液学或神经系统毒性。

3.3.2 从经济学角度计算药物使用剂量 药物经济学也是审核给药剂量的一个重要因素，如注射用甲氨蝶呤（5 mg×10支+ 5%GS 100 mL），在使用同样剂量的情况下，建议改为（50 mg×1支+ 5%GS 100 mL），优先选择总价较低的方案，既可降低患者的医疗成本，也能提高配置效率，还可降低因多次穿刺带来的安全隐患。一些易引起过敏反应的药物如紫杉醇注射液、多西他赛注射液和盐酸多柔比星脂质体注射液，可先配置一组小剂量进行过敏试验，在滴注过程中注意观察患者体征，无不良反应，再将剩余药物溶于适宜载体中继续给药，这就需要在开具两组医嘱时选择合理的剂量和规格，以免造成药物浪费。

3.3.3 装量容积限制 溶剂包装容积有最大限量的要求，加入液体制剂的药物不宜超过包装容积最大限量。我院软袋液体推荐加液限量如下：100 mL软袋液体中最多加入50 mL液体；250 mL软袋液体中最多加入80 mL液体；500 mL软袋液体中最多加入120 mL液体，若加入过量的液体易造成软袋压力过大而漏液[7]。还有一些需要恒定维持体内血药浓度的药物如5-氟尿嘧啶和替加氟注射液等，在血液中的半衰期短，临床上常用便携式输注泵恒定维持药物在体内的血药浓度，以5 mL·h-1速度滴定，总容积限量275 mL，这就需要准确计算载体量+药液量不超过总容积量。

3.4 抗肿瘤药物与胰岛素的配伍

虽然本次统计的抗肿瘤药物与胰岛素配伍占比不大，但临床实际应用中确实存在这样的现象[8]。当肿瘤患者合并糖尿病时，临床常在GS中直接添加胰岛素，用以抵消GS载体带来的血糖波动。有文献[9-12]报道一些抗肿瘤药物，如注射用吡柔比星、注射用奥沙利铂、注射用卡铂及注射用紫杉醇脂质体与胰岛素在5%GS中配伍稳定，但是这些方法都是经验性配伍用药或在实验条件下的观察结果，而在临床实际应用中配伍是否适当及输液是否安全尚不能确定[13]，需要依据严格的实验数据及临床试验来确定药物间的配伍稳定性，以保障患者用药安全。

3.5 不同厂家药品说明书的不同要求

我院现有品种中不同生产厂家的同一药物要求不尽相同，配置浓度也不同，如多西他赛：商品名称：艾素（江苏恒瑞医药股份有限公司）为不超过0.74 mg·mL-1，商品名称：多帕菲（齐鲁制药有限公司）为不超过0.9 mg·mL-1。溶媒不同，如环磷酰胺：注射用环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司）标明用NS 20～ 30 mL，且水溶液仅能稳定2 ～ 3 h，最好现配现用；商品名称：安道生（德国Baxter Oncology GmbH公司）可加入林格氏溶液、NS或GS 500 mL进行输注，溶液配制后必须在24 h内应用（贮存于8 ℃以下）。这些药品要求不同可能和不同厂家生产工艺有关。使用剂量不同，如左亚叶酸钙：注射用左亚叶酸钙（山西普德药业有限公司）给药剂量100 mg；注射用左亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司）给药剂量为100 mg·m-2，这就使临床在用药剂量上易混淆。因此，建议药品生产厂家要及时根据权威机构的研究结果和指南完善说明书，从法律层面上规范药品的用法和用量，让其真正对药品使用起到指导作用[14-15]。

4 改进措施

我院PIVAS软件具备信息追踪，工作量统计及配置收费等功能，但是在医嘱前置审核以及与临床医师实时沟通等方面还存在一定的缺陷，因此需要积极推进信息化建设，利用智能化合理用药软件对医嘱审核进行管理，最大程度发挥对医嘱安全性控制的主动权，形成“机审”与“人审”相结合模式，提高不合理医嘱的干预成功率[16]。另外，科室内部要加强药品新讯息的培训，及时关注药品说明书的修订内容，掌握所有药品的用法用量、注意事项、药物相互作用和合理用药顺序，密切关注抗肿瘤药物出现的不良反应[17-18]，确保审方药师综合考虑整个化疗疗程用药的整体性。

综上，医嘱审核是PIVAS工作的枢纽，需保证用药安全、减少用药错误，从而提高医疗质量。