早产儿支气管肺发育不良的危险因素分析

杨威，万胜明，邱素清

[深圳大学第二附属医院（深圳市宝安区人民医院） 1.儿科，2.新生儿科，广东 深圳518101]

支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia,BPD）是早产儿常见和严重的肺部并发症之一。随着极低体重出生儿和更小胎龄早产儿救治成功率的提高，BPD 的发病率呈增长趋势，同时也是影响患儿生命质量的长期危险因素之一。存活者可发生多种后遗症，如肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）、哮喘、肺气肿和心血管功能障碍如动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA），特别是远期生长障碍及认知、智力等神经发育落后等不良后果。另外，目前对胎龄＜34周早产儿发生BPD的危险因素研究相对较少。因此，明确BPD 的产前高危因素及产后危险因素，对临床防治BPD、改善早产儿预后至关重要。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月—2019年3月在深圳大学第二附属医院新生儿科收治的胎龄＜34 周早产儿225 例。其中，BPD 23 例，包括轻度BPD 18 例，中重度BPD 5 例；非BPD 202 例。BPD 诊断及分度标准[1]：任何氧依赖（FiO2＞21%）且吸氧时间超过28 d 的新生儿诊断为BPD。对胎龄＜32 周，根据纠正胎龄在36 周或出院时评估；如胎龄≥32 周，在出生后56 d 或出院时评估；根据是否需要吸氧分为：轻度（未吸氧）、中度（FiO2＜30%）、重度（FiO2≥30%或需要机械通气）。排除危重的先天性心脏病早产儿病例。

1.2 方法

提取早产儿住院期间的病历及治疗资料，分析产妇产前各项可能的危险因素如胎膜早破史、子痫、胎盘异常、宫内窘迫、产前出血、绒毛膜羊膜炎、妊娠期糖尿病、产前激素使用、孕期感染及产妇吸烟；分析早产儿各项可能的危险因素如男性、胎龄、出生体重、小于胎龄儿、多胎、试管婴儿、5 min Apgar 评分、肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）使用、PDA、呼吸暂停、气胸、肺炎、肺出血、急性呼吸窘迫 综 合 征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、PH、颅内出血、脓毒血症、弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）、住院时间、吸氧时间、机械通气时间、无创通气时间。另外搜集早产儿的治疗资料，如FiO2＞40%且＞14 d 治疗、糖皮质激素及维生素A 的使用。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 24.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法；多因素分析采用非条件Logistic 回归模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 BPD 组和非BPD 组产妇产前和早产儿危险因素的比较

产妇产前危险因素的比较中，两组子痫、绒毛膜羊膜炎、产前激素使用构成比差异有统计学意义（P＜0.05），BPD 组高于非BPD 组（见表1）。早产儿危险因素的比较中，两组PS 使用构成比、PH 构成比、脓毒血症构成比、住院时间、吸氧时间及机械通气时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），BPD 组高于非BPD 组；两组胎龄、出生体重、无创通气时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），BPD 组低于非BPD 组。见表2。

2.2 不同程度BPD 早产儿危险因素的比较

中重度组和轻度组小于胎龄儿构成比、PH 构成比、脓毒血症构成比比较，采用Fisher 确切概率法，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表3）。中重度组和轻度组机械通气时间＜7d 构成比比较，采用Fisher 确切概率法分析，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表4）。

2.3 早产儿发生BPD 的多因素分析

建立非条件Logistic 回归模型，以BPD 组和非BPD 组资料为样本，以发生BPD 为应变量，赋值1=发生，0=未发生。结果显示：胎龄[=2.02（95%CI：1.13，4.25）]、脓毒血症[=1.79（95% CI：1.54，2.14）]、机 械 通 气 时 间[=1.83（95% CI：1.27，3.62）]为＜34周早产儿发生BPD的危险因素（P＜0.05）。见表5。

表1 BPD 组与非BPD 组产妇产前危险因素的比较 例（%）

表2 BPD 组与非BPD 组早产儿危险因素的比较

表3 不同程度BPD 早产儿相关因素比较

表4 不同程度BPD 早产儿相关治疗的比较 例（%）

表5 BPD 危险因素的Logistic 回归分析结果参数

3 讨论

BPD 是早产儿尤其是极低出生体重儿常见和严重的呼吸系统疾病之一，但经典型BPD 已少见，而新型BPD 发病率逐年升高，已成为早产儿远期预后不良甚至死亡的主要原因之一。新型BPD 主要是由于早产阻断了正常的肺泡和微血管的发育，因超早产儿（孕22 ～28 周）的肺可能只发育到小管期，这个时期的胎肺刚开始具有弱的气体交换功能，不能满足早产儿呼吸的需要。新型BPD 病理上与经典型BPD 有本质区别，主要表现为肺泡数目减少及肺部微血管发育不良，肺泡及气道损伤相对轻，肺纤维化程度低[2]。故研究早产儿产前产后危险因素，对提高新型BPD 的抢救水平和生命质量尤为重要。

国外文献报道[3]，美国每年大约有10 000 例新生儿被诊断为BPD，胎龄＜28 周早产儿的BPD 发病率为48%～68%，且发病率与胎龄呈反比；来自巴西的队列研究报道[4]，体重＜1 500 g 和胎龄＜32 周的早产儿，BPD 的发病率为29.1%。国内一项多中心研究显示,胎龄≤28 周的早产儿BPD 发病率为19.3%[5]。本研究结果显示，入组的225 例患儿中BPD 发病率为10.2%，且以轻度BPD 为主，出院时无需吸氧，而中重度BPD 占比较低，仅为2.2%，这与该院对早产儿特别是超早产儿和极低出生体重儿的精细化治疗有关。该院曾成功救治1 例胎龄21+6周男婴，并已在国内期刊上发表[6]。

肺血管生成失调既和子痫的发生、发展有关，也和胎儿肺发育有关。研究显示[7]，早期发生的子痫前期与超早产儿BPD 发展有关，且相关性部分原因是由胎儿发育受限和生产方式介导的。本研究显示，子痫作为产前危险因素在BPD 组和非BPD 组间差异有统计学意义。另外，孕妇吸烟作为影响因素与BPD 的相关性研究，在国内报道较少，但在国外已有较多临床研究。MORROW 等[8]发现孕妇吸烟可以增加早产儿出生后发展为BPD 的风险，同时也是儿童早期发生后期呼吸道疾病如哮喘的影响因素。本研究结果显示，孕妇吸烟在BPD 组和非BPD 组间无差异，考虑与本地区吸烟孕妇比例低于国外有关。

本研究显示，患儿胎龄、脓毒血症、PH、PS 使用、住院时间、机械通气时间及氧气治疗时间等因素，在BPD 组和非BPD 组间有差异；在轻度组和中重度组的BPD 比较中，患儿小于胎龄儿、脓毒血症、肺动脉高压等因素均有差异，而ARDS 在上述统计学比较中均无差异，与相关文献报道一致[9-10]。ARDS 一般认为与早产、PS 缺乏有关，且是BPD 发病的高危因素，但近年来随着新型BPD 逐渐增多，其ARDS 严重程度轻，出生后早期只需要低浓度氧呼吸支持或不需用氧，但随着病情发展逐渐出现氧依赖，故推测ARDS 程度可能与BPD 严重程度无直接关系[11]，与本研究结果一致。但国内文献也有报道[12]，ARDS 在BPD 组和非BPD 组以及不同程度BPD 的早产儿中为影响因素，可能与小于胎龄儿的比例或入组的研究对象样本过小的有关。

促炎因子和抗炎因子的释放是BPD 发生的重要因素，可由感染性因素和非感染性因素导致[13]。感染性因素中，脓毒血症作为出生后的危险因素增加BPD的发病率[10]。研究表明[14]，产后感染相对产前感染更具有重要的BPD 预测意义，脓毒血症可中断肺的发育和通过在肺部产生的炎症、氧化应激和内皮损伤机制导致BPD。本研究显示，脓毒血症在BPD 组和非BPD 组，以及在中重度组和轻度组中比较，差异有统计学意义。非感染因素如机械通气、氧化应激等在炎症和免疫反应、调节细胞分化及凋亡中起重要作用[15]。本研究显示，机械通气时间、无创通气时间在BPD 组和非BPD 组差异有统计学意义，机械通气时间＜7 d构成比在不同程度组中比较差异有统计学意义。相关研究表明[16]，限制性的使用有创通气，尽可能的使用无创通气，有降低早产儿BPD 发生率的趋势，并且能降低矫正年龄在24 个月的早产儿神经发育损害。对机械通气的正常使用，可以减少或避免对早产儿肺的容量伤和气压伤。机械通气的目的是达到适度均匀的肺扩张。不均匀通气容易造成肺内持续炎症反应及反复的剪切伤，可能造成明显的肺损伤。因此，常频通气中注意选择合适的呼气末正压和潮气量，以维持适当的肺泡募集，避免过度通气或通气不足能有效地减轻肺损伤[17]。

糖皮质激素能抑制炎症反应，减轻肺水肿，促进PS 合成及肺抗氧化酶的生成，抑制炎症细胞浸润及纤维细胞增生，对BPD 有一定疗效，但早产儿糖皮质激素用于BPD 防治,也有增加神经系统损伤及死亡的风险，故应注意剂型、剂量及使用时机，充分权衡利弊[18]。本研究在不同程度组的药物治疗显示，糖皮质激素使用构成比无差异，可能提示糖皮质激素对不同程度BPD 均有积极作用。维生素D 对防治BPD 可能也有积极作用，研究显示[19]，出生时的维生素D 缺乏可能与早产儿BPD 相关。本研究因25（OH）D 检测仅在部分BPD 患儿中开展，故未将维生素D 的治疗纳入研究，而维生素A 使用在不同程度组的构成比差异无统计学意义。

综上所述，对早产儿应加强产前管理和产后合理化治疗。胎龄、脓毒血症及机械通气时间是发生BPD的危险因素。减少有创通气和高浓度给氧时间可以防治BPD。