老年慢性肺源性心脏病急性加重期患者应用新活素与米力农治疗3天后的疗效与安全性对比

王绪云，马广艳，苏留超，谭效锋 ，尹彤

(1天津市天津医院普内科，天津 300211；2天津市第三中心医院呼吸内科，天津 300170；3解放军总医院第一医学中心心血管内科，北京100853)

慢性肺源性心脏病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)是由于缺血、缺氧导致肺组织结构异常，引起的肺血管阻力增加、肺动脉压力增高，进而引起右室肥厚扩大，最终导致右心衰竭[1]。既往研究表明，肺动脉高压形成过程中有多种血管活性物质参与，其中脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和内皮素等血管舒缩因子在肺循环的调节中起重要作用[2]。米力农作为非洋地黄类正性肌力药，属于第二代磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDEs)抑制剂，能通过抑制PDEs 而增加细胞内环磷酸腺苷水平，继而起到增强心肌收缩力、舒张支气管和血管的作用。国内外众多研究表明其对改善急性左心衰竭、CPHD所致右心衰竭症状均显示出较好的疗效，且具有较好的安全性[3-6]。新活素即重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP), 是一种内源性活性物质，大量文献研究表明其具有利钠排尿和扩血管的作用，通过排出潴留在体内的液体降低心脏的前负荷，有利于心输出量增加，且能够改善心室重构,延缓心脏衰竭,改善心力衰竭患者预后的作用[7,8]。由于国内外关于rhBNP的研究多是在心血管领域，尤其是对急慢性左心衰竭的研究，而针对呼吸系统疾病的研究相对较少，针对老年CPHD患者的研究更少。我们旨在比较新活素与米力农在治疗老年CPHD急性加重期患者疗效与安全性的差异，以期为后续临床救治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年1月至2019年12月天津医院及天津市第三中心医院年龄≥65岁的69例CPHD急性加重期患者的临床资料。纳入标准：根据慢性阻塞性肺病全球倡议(2018GOLD)[9]和慢性肺源性心脏病基层诊治指南(2018)[10]，确诊为CPHD；依据纽约心脏病协会(New York Heart Disease Assocation, NYHA)制定的心功能分级标准，心功能为Ⅲ和IV级。排除标准：合并冠心病、风心病、肥厚性心肌病、限制型心肌病、缩窄性心包炎、严重瓣膜狭窄、严重心律失常、先天性心脏病、其他原因造成及不明原因造成的肺动脉高压、急性脑血管疾病、恶性肿瘤、严重感染、慢性肝肾功能不全、需要机械通气及同时应用米力农及新活素治疗的患者。入选患者按照接受药物治疗不同分为2组，米力农组(40例)和新活素组(29例)。本研究经天津医院及天津市第三中心医院伦理委员会审核通过，所有患者均知情同意。

1.2 方法

2组患者均在给予常规治疗基础上加用米力农或新活素。常规治疗包括原发病治疗，如抗感染，对症止咳、化痰、平喘，糖皮质激素，氧疗，强心，利尿(治疗前后利尿剂种类不变，治疗后剂量较治疗前减少)，血管扩张剂，血管紧张素转移酶抑制剂等。米力农组：在常规治疗基础上，加用米力农0.25～1.00 μg/(kg·min)持续微量泵泵入72 h。新活素组：在常规治疗基础上，加用新活素0.0075～0.0100 μg/(kg·min)持续微量泵泵入72h。上述2组药物剂量均随时根据患者的血压、心率及临床症状调整。

1.3 观察指标

观察2组患者治疗前和治疗3 d后的HR，24 h尿量，BNP(2组患者均收集停药24 h以上的检测结果)、血肌酐(serum creatinine，SCr)，肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP)及左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)变化。

观察2组患者不良反应的发生情况:(1)严重不良反应包括心源性猝死、急性脑梗死、急性心肌梗死及室性恶性心律失常等；(2)其他不良反应包括头痛、低血压、恶心、呕吐及室上性心律失常等。

临床疗效判断：(1)显效为呼吸困难、肺部湿啰音等症状、体征基本消失；(2)有效为上述症状较前有所减轻；(3)无效为症状及体征均无改善。总有效率=[(显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者临床资料比较

共入选69例符合标准的患者，其中米力农组40例，新活素组29例。2组患者在年龄、性别、临床症状、并发症、心力衰竭相关用药、心功能分级等方面均无统计学差异(P>0.05；表1)，具有可比性。

表1 2组患者临床基线资料比较

2.2 2组患者临床疗效比较

治疗后，2组患者总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05；表2)。

表2 2组患者临床疗效比较

2.3 2组患者治疗前后HR及24 h尿量变化比较

与治疗前相比，2组患者治疗后HR均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者治疗后HR无明显差异(P>0.05)。2组患者治疗后24 h尿量均显著增加，且新活素组尿量增加比米力农组尿量增加更显著，差异均有统计学意义(均P<0.05；表3)。

表3 2组患者治疗前后HR及24 h尿量变化比较

2.4 2组患者治疗前后BNP及SCr变化比较

与治疗前相比，2组患者治疗后BNP明显下降，新活素组较米力农组下降更显著，差异均具有统计学意义(均P<0.05)。2组患者治疗后SCr较治疗前有所下降(P<0.05)，但2组患者间治疗后SCr无明显差异(P>0.05；表4)。

表4 2组患者治疗前后BNP及SCr变化比较

2.5 2组患者治疗前后PASP及LVEF变化比较

与治疗前相比，2组患者治疗后PASP较前显著降低，且治疗后新活素组PASP较米力农组改善更显著，差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组患者治疗后LVEF均较治疗前显著升高，且新活素组较米力农组升高更显著，差异均有统计学意义(均P<0.05；表5)。

表5 2组患者治疗前后PASP及LVEF变化比较

2.6 2组患者治疗后不良反应发生情况比较

米力农组患者用药后发生恶心呕吐、室性心律不齐及其他3例(7.5%)，新活素组患者发生低血压2例(6.7%)，差异无统计学意义(P>0.05)。发生不良反应的患者均经调整药物剂量及对症治疗后好转，无严重不良反应发生。

3 讨 论

既往针对CPHD心力衰竭主要给予抗感染、洋地黄类强心药物、利尿剂、硝酸酯类血管扩张剂等治疗[11]。临床中CPHD患者常因慢性缺氧、感染及电解质紊乱等因素对洋地黄药物的耐受性减低，其疗效相对较差，且易发生心律失常，而儿茶酚胺类药物因其可以增加心肌耗氧及心率，不推荐长期应用。

米力农作为非洋地黄类正性肌力药，在国内外研究[5,12]中均证实可以显著降低CPHD急性加重期患者PASP、改善患者LVEF、增加患者尿量，降低患者BNP及平均HR。国内研究结果显示，新活素对于CPHD患者治疗有效[13,14]。本研究表明，对老年CPHD急性加重期患者，米力农与新活素均可以通过减慢HR,降低BNP、SCr、PASP，增加LVEF和尿量，从而使患者临床症状得到改善，而不增加其治疗风险，安全性相对较高，并且新活素较米力农更加显著地降低BNP和PASP，增加LVEF和尿量，从而使老年CPHD急性加重期患者获益更大。针对这一发现，我们认为主要与以下几点有关：(1)米力农作为非洋地黄类强心药，具有增强心肌收缩力、舒张支气管和血管的作用，可以使肺动脉压力及肺血管阻力降低，而体循环压力、体循环阻力降低不明显[15]；(2)作为新一代抗心力衰竭药物，新活素不仅有利钠排尿及扩张血管的作用，还有拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮的作用，可以降低肺毛细血管楔压，增加心脏指数、降低心脏前后负荷，从而改善心力衰竭症状；无正性心率和正性肌力作用，不增加心肌的耗氧量，不造成心律失常的作用，利尿排钠时不排钾，容量负荷降低，肾小球滤过率增加，降低肾脏负担[16,17]。

安全性方面，治疗后2组患者总体不良反应发生率比较，差异无统计学意义，这与万埝等[18]的研究结果差异不大，但高于熊喜龙、来欣等[12,19]的研究结果，考虑主要与研究纳入人群的年龄及药物应用天数不同有关。本研究中的不良反应均为轻中度，无严重不良反应发生，调整药物剂量后，患者的不良反应均消失。因此，我们认为米力农及新活素对治疗老年CPHD急性加重患者均有较好的安全性，其不良反应轻，不影响总体治疗效果。

综上，新活素和米力农对治疗老年CPHD急性加重期患者均有明显的效果及较好的安全性，新活素较米力农的治疗效果更显著。然而，本研究为两个中心的回顾性研究，能够纳入的研究病例数相对较少，可能导致研究结果存在一定偏差，因此，研究结论需多中心更大样本量的前瞻性研究进一步证实。