抗艾滋病药物的现状与挑战

马奇三 王正平 李金亮，2 赵燕娜 赵玉萍 韩 军

(1.聊城大学 生物制药研究院，山东 聊城 252059；2.国家抗艾滋病病毒药物工程技术研究中心，上海 201203)

0 引言

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV，亦称艾滋病病毒)引起的一种致死率很高的恶性传染病[1].据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)报告，截止2017年底，全球现存活HIV/AIDS患者数量高达3690万例，并且当年又有180万人被检测出是HIV感染者，被检测到的HIV感染者中，约有58%的感染者正在接受高效联合抗反转录病毒治疗(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART，俗称“鸡尾酒疗法”)[1，2].为了实现UNAIDS提出的“到2030年结束艾滋病的流行”的目标，所有的HIV感染者都应该正确使用抗艾滋病病毒治疗药物，这将使全球面临药物短缺的状况.我国也根据世界卫生组织的建议，提出了“90-90-90策略”[3]，即90%的HIV/AIDS患者被检测出，90%确诊的HIV/AIDS患者接受规范的高效联合抗反转录病毒治疗，90%接受高效联合抗反转录病毒治疗的HIV/AIDS患者达到病毒被抑制、传播减少的目标.到2020年底，将年新发感染人数控制在50万人以下[1].据统计，目前我国现存活HIV/AIDS患者约76万人，2017年新发现感染者约13.5万人(主要是通过性途径感染)，当年感染者死亡约3万人[1,4].另外根据统计学估算，我国目前尚有约五十万的艾滋病病毒携带者没有被发现，因此，我国约有125万HIV感染者.由此可见，艾滋病已成为严重威胁我国公众健康的重要公共卫生问题.

1 抗艾滋病药物

1.1 种类

艾滋病(AIDS)自1981年首次被发现以来，科学家们研发出了一些有效控制艾滋病病毒的药物，其中以“高效联合抗病毒疗法”的效果最佳[2,5].1996年华裔美籍科学家何大一提出的、俗称为“鸡尾酒”疗法的治疗方式是人类控制和治疗艾滋病进程中的一个里程碑[6]，也显现了强大的抗病毒作用[7-9].通过“鸡尾酒”疗法，艾滋病患者血液中的病毒载量可迅速下降，CD4细胞和T淋巴细胞迅速增加[10-12].此后，全球开始以此疗法作为艾滋病常规治疗方法并得到广泛的应用.

表1列出了目前已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的六大类抗病毒药物[13]，分别为核苷类逆转录抑制剂(NRTI)[14]、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)[15]、蛋白酶抑制剂(PI)[16-18]、整合酶抑制剂(INSTI)[19-21]、融合酶抑制剂(FI)[22]、辅助受体拮抗剂(CCR5)[23-25].

表1 抗艾滋病病毒药物分类

近年来，通过对联合用药组方的进一步调整，使得其疗效更加明显，对病毒抑制的时间也大大延长[26-28].值得一提的是，由我国前沿生物自主研发的新一代融合酶抑制剂艾博韦泰已经上市，它是一种长效注射剂，大大降低了给药频率，提高了患者的依从性[29].此外，对艾滋病疫苗的研究开发从未停止，虽然完全有效、安全经济的艾滋病疫苗还未面世，但这方面的研究似乎也有了突破[30].20世纪90年代初，邵一鸣团队筛选出HIV疫苗株，经改造，可使恒河猴产生免疫[31].2013年，张林琦教授也报道了一种创新型艾滋病疫苗方法[32].最近，香港大学研制出一种新型抗体药物，可抵御和清除艾滋病病毒，并在小鼠身上成功进行了实验，此项结果发表在国际著名生物医学期刊《临床研究杂志》上[33].还有更多的国外科学家和药企在为艾滋病疫苗的研发不懈地努力[30].抗艾滋病中药的研究也有也有一定的成效[34]，主要用于提高患者免疫力、减少感染等方面.单味药如甘草、黄连、丹参、天花粉等，生命泉方，克艾克等中药复方也相继问世.2004年，“唐草片”获批上市，丰富了治疗艾滋病的中药宝库[30].

虽然取得了一些成果，但是面临抗艾滋病药物的研发更多的是挑战，抗艾滋病药物的研发主要集中在发达国家的知名药企，有雄厚的资金和世界顶尖科研水平，可以深入系统的研发抗艾滋病药物并推向临床，进而上市.这对我们来说挑战较大，但也不是没有机遇.由于HIV病毒的高变异性，导致其容易产生耐药性，所以我们可以研究更多的鸡尾酒组合来控制其耐药性是一个可行的研究方向.对于新药研究，我们可以尝试去发现新靶点，进而研发抑制病毒的感染的药物.此外，科研工作者为研制疫苗提供了适宜毒株，又为评价疫苗找准了实验人群，依据我国基因工程的基础和疫苗生产设施的改进，艾滋病疫苗的研究可以进一步加快，寻求突破.

1.2 特点与成就

抗病毒治疗有两大特点：一是要联合用药，二是要终身用药.抗病毒治疗可以很好地抑制艾滋病病毒的发展，但还不能彻底根除[1,13].目前，抗病毒治疗取得的两大成就一是把艾滋病从绝症变成了慢性病，患者只要坚持用药而且不产生耐药性，就可以健康地生活；二是可以把患者体内的艾滋病病毒降低到很低的水平、变成“可制可防的慢性病”[1,13].此外，在发生了高危性行为之后，艾滋病阻断药用来防止HIV病毒扩散.阻断药是指暴露后预防病毒感染的药物(Post Exposure Prophylaxis)，在72 h内正确服用阻断药，艾滋病阻断失败率大概为5/1000左右.这种艾滋病毒阻断的方法挽救了很多人，对HIV病毒的控制起了很大的作用.

2 用药指南

2.1 世界卫生组织(World Health Organization，WHO)

在用药方面，WHO基于最新的抗艾滋病药的研发和创新情况以及发展中国家的实际情况，在2013年的基础之上，于2018年提出了艾滋病抗病毒治疗指南的新版本[35](表2).这个治疗指南不仅充分发挥了治疗效果好、工业化程度高的老药如拉米夫定(3TC)，也将多替拉韦(DTG)等较新的品种纳入了治疗指南.

表2.世界卫生组织艾滋病抗病毒治疗指南 2018

2.2 中国疾病预防控制中心(中国疾控中心，Chinese Center For Disease Control And Prevention，CDC)

中国政府十分重视艾滋病的防治工作，由中央疾控部门直接部署、落实和执行具体的工作.目前实施“四免一关怀”的政策[36，37].国家集中采购抗艾滋病药物，根据HIV感染者情况及我国目前可以获得的抗病毒药物制定治疗方案并免费提供给患者使用.抗病毒治疗在我国增长十分迅速，在过去的五年里每年新增治疗人数在10万人以上，因此，抗病毒药物的需求也在快速增长.国家采购的药物主要包括国产化的专利到期的仿制药，但也有相当一部分二线治疗进口药物.国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册(第4版)[38]所列的一线治疗方案如表3所示.

表3 国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册(第4版)

根据中国艾滋病诊疗指南(2018版)，成人及青少年初始抗反转录病毒治疗方案为初治患者推荐方案为选择2种NRTIs 类骨干药物联合第三类药物治疗.第三类药物可以为NNRTIs或者增强型PIs ，含利托那韦或考比司它，或者INSTIs，有条件的患者可以选用复方单片制剂[1].

2.3 二线抗病毒治疗PI类药物的选择及其面临的困难

由于不断增长的耐药性趋势，为了取得有效的流行病控制效果，二线抗病毒治疗越来越显示出重要意义.因为一线ART首选NNRTI类药物为主的方案，因此，二线治疗推荐使用PI类药物为主的方案[1].在PI类药物中，ATV/r和LPV/r为首选药物，DRV/r是一种备选方案[38]，但目前缺乏具有热稳定性能的固定剂量复合制剂.其他PI类药物(FPV/r,IDV/r和SQV/r)目前没有具有热稳定性能的固定剂量复合制剂，并且/或者用药量大同时副作用发生率较高[16，17].

在二线用药的选择过程中，专家建议药物选择次序与抗病毒治疗方案优化原则(特别是作为固定剂量复合制剂的可及性和耐受性)相一致，同时考虑耐药突变风险，根据一线方案中使用过的NRTI类药物再做出选择.如果治疗失败的一线方案中使用了胸腺嘧啶类似物NRTI (AZT)，二线方案中应该使用TDF.如果一线ART方案中使用的是非胸腺嘧啶类NRTI (即TDF)，则二线ART方案中应使用AZT.其他NRTI类药物如ABC和DDI在特定情况下可作为备选药物，但不建议作为首选替代药物，因为这些药物无特殊优势而且会增加治疗的复杂性和治疗费用.对于合并感染HIV和HBV的患者，如果一线方案中包含TDF + 3TC(或FTC)，二线方案中还要继续使用这些NRTI类药物，因为这些药物具有抗HBV活性同时可降低肝炎发生危险，因此二线方案应该选择AZT + TDF + 3TC(或FTC)+ 一种增效PI.从一线抗病毒治疗向二线抗病毒治疗过渡的过程中，提倡使用临床和规划性简化方案.如果包含AZT治疗方案失败，应采取每天一次剂量的增效PI和NRTI类药物构成的二线抗病毒治疗方案(如TDF+3TC(或FTC)+ATV/r).如果含TDF的治疗方案失败，应采取每天两次的增效PI和NRTI类药物构成的二线抗病毒治疗方案(如AZT+3TC+LPV/r)[1，2，13].

综上可以看出，目前对于艾滋病的传播、感染和发病机理的研究已经日臻成熟，迫切需要的是针对艾滋病病毒的特点设计开发安全高效的防治药物和使用方案的制定，这样才能使各类患者得到有效治疗并能够有效控制艾滋病传播.目前，国际上抗艾滋病病毒药物在合成和制剂技术上正在大力推广绿色合成技术和复方制剂等先进的制造技术，这些合成技术主要包括合成生物学技术、不对称合成技术、酶转化技术、药物连续化反应技术；复方制剂技术主要包括药物晶型筛选及粉体控制技术、热熔挤出技术、多组分药物稳定性技术.通过这些技术的应用开发，业界已经生产出了高效低毒的抗艾滋病药物，并在世界范围内推广，给全世界艾滋病患者带来生存的希望和良好的疗效.

上述许多先进的技术是我国本领域需要突破的技术瓶颈，也是我国从原料药大国到制剂强国发展的必经之路.根据我国的国情和制药基础，我们可以大力开发并产业化清洁、环保、高效的抗艾滋病病毒药物绿色合成技术和复方制剂技术，使抗艾滋病病毒药物更加普遍易得、安全高效，从而推动并丰富国产化抗艾滋病药物的临床选择，对产业链上下游企业的发展起到极大的引领和推动作用，助推“零艾滋”时代的早日到来.

3 抗艾滋病原料药和制剂的发展历史和现状

3.1 发达国家抗艾滋病原料药和制剂的历史和现状

在过去30余年中，艾滋病的治疗药物在不断地发展，主要手段集中在抑制病毒复制的药物的应用上.表4列示了截至2019年经美国FDA批准上市的50多个艾滋病药物的主要信息.这些药物的原研厂家集中在欧美的知名药企，但是印度厂家在仿制药的制造和推广上起到了巨大的作用.

表4 美国FDA批准上市的艾滋病药物

3.2 印度抗艾滋病原料药和制剂的历史和现状

早在20年前，印度就成了仿制药大国.国际上公认，印度廉价的艾滋病药物救了几十万艾滋病患者.早在2010年发表在《国际艾滋病学会杂志》上的一篇调研报告就报道了在2003年到2008年间115个中低收入国家的1.7万多份捐助者资助的ARV订单的数据[39].该研究发现，在合适的领域——诸如给儿童的抗艾滋病药物和防止艾滋病病毒复制的药物——印度的ARV占据了市场的约90%.在这一时期，印度供应ARV的企业从4家增加到了10家，药物品种从14种增加到了53种.一线治疗方案使用的印度ARV一直比其他国家的品牌药物便宜很多.撒哈拉以南非洲国家和印度自己都严重依赖于印度的仿制药，这种情况可能是由于印度法律此前并不承认产品专利，而专利只授予制造过程所致.但是，印度在2005年签署了世界贸易组织的与贸易有关的知识产权协议(TRIPS)，这意味着印度的专利优势就此会消失.这也许将会使发展中国家数十万甚至数百万人无法获得负担得起的救命药物——随着对现在使用的抗逆转录病毒药物的耐药性增加，这个问题将变得更加严重.

应该指出的是，印度药厂在制剂技术和成品药国际化的道路上先行了中国一大步.目前，在能够满足WHO PQ(Pre-qualification)认证的艾滋病治疗药物的290种药物中(不同厂家，不同剂型，不同规格)，有231种来自印度厂家，主要的印度厂家有Aurobindo、Hetero、Mylan、Cipla、Sun Pharma、Macleods.

3.3 我国抗艾滋病原料药和制剂的发展及现状

在我国，截止2018年9月底，全国报告现存活HIV/AIDS 849602例，全国报告死亡HIV/AIDS 262442例.根据统计学预测有125万感染者，疫情流行趋势不容乐观.国内相关药厂均是从专利期满的仿制药原料药的工艺开发和生产开始，逐渐延伸到艾滋病药物制剂的研制生产和销售环节.国内目前能够生产齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦、奈韦拉平、依非韦伦、去羟肌苷、司他夫定、茚地那韦、恩曲他滨、齐多夫定/拉米夫定、拉米夫定/替诺福韦、奈韦拉平/齐多夫定/拉米夫定、奈韦拉平/司他夫定/拉米夫定等原料药和部分制剂品种.主要的厂家有上海迪赛诺生物医药有限公司、东北制药总厂、浙江华海药业股份有限公司、安徽贝克制药有限公司等.在这些企业中，迪赛诺原料药的国际市场份额相对较大，占发展中国家治疗人群用药的1/3左右，其余厂家在全球范围内所占市场份额相对较小.

东北制药总厂创建于1946年，是东北制药集团股份有限公司的核心企业.经国家药监局的批准，东药成为中国国内第一个抗艾滋病药物生产企业.“克度”(齐多夫定)和“沙之”(司他夫定)、“哈特”(去羟肌苷)、硫酸茚地那韦等产品陆续按照国家要求进行投产、供给，但近几年来，东北制药总厂的此项业务大幅度萎缩.浙江华海药业股份有限公司初创于1989年，2003年3月，公司股票在上海证券交易所成功上市.2007年6月公司抗艾滋病药物奈韦拉平成功在美国上市，填补了中国制剂产品出口美国的空白.安徽贝克联合制药有限公司是一家从事手性抗病毒药物研发、生产及销售的企业，其前身为安徽贝克药业有限公司，公司拥有6个抗艾滋病一线药物及其它如治疗乙肝药物、治疗癌症药物以及治疗神经系统疾病药物.

上海迪赛诺公司主要以抗艾滋病药物等面向全球发展中国家公共健康危机用药为核心发展领域，提供药物原料和制剂的研发、生产、销售并提供相关技术服务.该公司是中国最早从事抗艾滋病病毒药物开发并向国家药监局申报注册的企业，也是首批获得该类药物生产批文的企业之一，也是抗艾滋病药物国家定点生产企业之一.迪赛诺公司是中国目前唯一的多个抗艾滋病药物品种通过世界卫生组织WHO-PQ认证和美国FDA现场检查的企业.2006年通过世界卫生组织的现场审计，成为国内首家通过世卫组织认证的抗艾滋病药物原料生产企业，2009年一次通过美国FDA三个抗艾滋病病毒药物产品的现场检查.同时也是目前国内抗艾滋病药物生产品种最多、种类最齐全、生产规模最大的企业，产业化优势明显，供应我国自2003年国家开展艾滋病免费治疗以来累计超过一半的患者的治疗用药.在国际市场上，上海迪赛诺公司是中国抗艾滋病药物原料药最大的生产和出口企业，2017年销售艾滋病原料药超过1800 t.同时，迪赛诺在抗艾滋病病毒药物工程技术方面也积累了宝贵经验，在合成生物学技术、不对称合成技术、酶转化技术、药物连续化反应技术等绿色合成技术、药物晶型筛选及粉体控制技术、热熔挤出技术、多组分药物稳定性技术等复方制剂技术方面达到国内领先水平，可以完全由自己生产的产品组成2组鸡尾酒疗法配方，在国内国际市场形成了较强的竞争优势.

此外，其他的厂家也正在取得明显的进步，如安徽贝克供应给国家采购的抗艾滋病药物的数量和品种正在逐年上升，并在创新技术的开拓方面取得了长足的进步.值得一提的是，重庆前沿生物技术公司开发的具有全球专利的一类创新药物，艾博卫泰是全世界唯一的长效抗艾滋病药物，目前注射用艾博韦泰(艾可宁，国药准字H20180006)已在国内上市.

3.4 其他国家和地区抗艾滋病原料药和制剂的历史和现状

3.4.1 巴西.巴西是南美洲的人口大国，巴西市场上的抗艾滋病病毒仿制药80%来自于巴西本土，至2014年，巴西国内可以生产齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、去羟肌苷、奈韦拉平、依非韦伦、茚地那韦、沙奎那韦、齐多夫定与拉米夫定复方制剂[40]，尽管所用中间体大部分来源于中国和印度，也还是可以看出巴西在艾滋病的控制以及药物的研发方面的努力.作为全球较大的抗艾滋病药物消费国，现有企业的产能可以满足南美大部分的用药需求[40].目前，巴西大约64%的艾滋病患者正在接受治疗，一线治疗方案为多替拉韦+替诺福韦+拉米夫定.政府还批准16种新产品引进国外技术用于本地生产，以降低医疗花费.

3.4.2 泰国.泰国1984年发现首例艾滋病病人，是亚洲艾滋病出现最早、扩散最迅速的地区，也是亚洲艾滋病流行最严重的国家，是亚洲成年人感染率超过1%的国家[41].泰国国家药局(GPO)早在20多年前就开始了抗艾滋病药物制剂的研究和生产，并能满足泰国国内的治疗需求，2016年，泰国估计共有449309人感染艾滋病毒，这一年，有12863人死于艾滋病，6471人新感染患者，大多数新感染病例发生在与同性发生性关系的男性中.预计在未来五年内，男男性行为者将占泰国艾滋病毒新感染病例的一半.因此，泰国的国家政策和战略继续强调以加速和加强执行地区的关键易感染人口为目标的办法，正在实施RRTTR(Reach，Recruit，Test，Treat，Retain，覆盖，招募，测试，治疗，保留)战略，以实现“三个90”和2030年“终结艾滋病”的目标.2018年，泰国进行抗逆转录病毒治疗的病人261930例，比预期的高出116.72%，高危人群阻断艾滋病77589例，比预期的高出107.02%.另外，泰国的艾滋病、结核病和性传播感染局(BATS)对疫情的控制起了很大的作用，说明国家资金投入的重要性.

4 我国开发生产抗艾滋病药物制剂的意义

在欧美等西方发达国家，艾滋病治疗药物的研究和推广均由大型跨国制药企业所控制，虽然这些药物能够有效降低患者病毒载量，显著控制艾滋病疫情的传播，但其产品价格高昂，无法惠及全球众多患者.在欧美以外的国家和地区，例如非洲、拉丁美洲、南亚等艾滋病高发地区，由于患者无力获得跨国制药企业昂贵的药物进行治疗，这些国家和地区的艾滋病治疗药物市场由通用名药和仿制药生产商填补.由于专业医师的缺乏和药物品种相对老旧，艾滋病的防治效果比发达国家要差.但是目前全球艾滋病疫情最严重的地区恰恰分布在非洲、南美、南亚等欠发达地区，全球3790万艾滋病感染者中90%以上分布在发展中国家和地区，这些地区迫切需要大量的疗效确切、价格适当的艾滋病防治药物.

我国抗艾滋病病毒药物具有安全有效、价格低廉、产业链完整等优势，因此，这将有利于我国抗艾滋病病毒治疗药物包括原料药和制剂的出口，并为我国抗艾事业发展跻身于世界医药行业提供了有利的基础.实现抗艾滋病病毒药物产业的稳固发展，促进药物制剂品种的优化，对实现我国抗艾滋病病毒药物制剂从国内市场打入国际市场的跨越具有重要意义.

从抗艾滋病病毒药物方面来看，美国是全球最大的抗艾滋病病毒药物创新市场，美国FDA总共批准了50个抗艾滋病药物，其中29个单方，21个复方制剂.我国批准国产抗艾滋病病毒药物14个，其中10个单方，4个复方制剂，都是比较老的产品且有一定的副作用，纳入国家采购只有4个单方1个复方，缺乏最新高效低毒的产品，因此产业化高效低毒的复方制剂迫在眉睫.国产化单方制剂包括齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦、奈韦拉平、依非韦伦、去羟肌苷、司他夫定、茚地那韦、恩曲他滨、艾博韦泰(10个).国产化的复方制剂仅有齐多夫定/拉米夫定 、拉米夫定/替诺福韦、奈韦拉平/齐多夫定/拉米夫定、奈韦拉平/司他夫定/拉米夫定等.复方制剂与国际先进水平仍有很大差距，国际上普遍使用的复方抗艾滋病病毒药物，在国内大都没有产业化，病人依从性差，病毒耐药发生率高达30%.由于病毒耐药，我国对二线药物的需求会越来越大，然而几个关键的二线药物我国都不具备生产能力.

在原料药上，我国抗艾滋病病毒药物的产业发展既有难得的机遇，也面临严峻的挑战.我国抗艾滋病病毒药物要实现可持续发展，应通过技术创新来提高产品质量和国际竞争能力.增强自主创新能力是提升抗艾滋病病毒药物科技水平的战略基点，是促进抗艾滋病病毒药物经济增长方式转变的中心环节，通过集中技术优势和整合技术资源，在抗艾滋病病毒药物合成的关键技术上取得突破，加大抗艾滋病病毒药物新技术成果转化，实现抗艾滋病病毒药物产业的资源节约和环境友好，为抗艾滋病病毒药物产业的可持续发展奠定坚实的技术保障.在这种情况下，如果能够继续深入研究开发并推出艾滋病防治药物新品种，必将大大改善国内艾滋病防治用药品种短缺的尴尬局面，同时还可以满足其他发展中国家的用药需求，为全球艾滋病防治事业提供有力的药物保证.

目前我国抗艾滋病病毒药物主要以原料药形式出口，保证了最好的质量和最有竞争力的价格.在抗艾滋病药物国产化以前，一名患者全年的治疗费用约为3万元.目前，由于药物的国产化，使一名艾滋病患者全年的治疗费用大幅度下降到3000甚至1000元.此外，一部分抗艾滋病药物的专利已经到期或即将到期，这为仿制药制剂带来了巨大的机遇.推进制剂国际化，将带动国内抗艾滋病药物的产业升级.当前，我国抗艾滋病病毒药物的产业发展面临全面向优化药物制剂转型的关键时期，加强抗艾滋病病毒药物制剂的技术创新，实现生物医药产业的持续、健康发展是历史赋予的重任.

5 建设抗病毒药物制剂关键共性技术平台的迫切性

抗艾滋病药以及创新型药物制剂符合国家战略新兴产业中所包括的“重大传染性疾病”防治和缓控释药物制剂开发等范畴.在2017年国家新药创制科技重大专项的立项课题中包括了 “口服固体高端制剂共性技术国际化研究”(难溶性药物热熔挤出关键共性技术研究-利托那韦片)的专项，表明了难溶性药物热熔挤出技术在抗艾滋病药物制剂开发中的重要作用.

利托那韦单方制剂最早1996年3月1日批准在美国上市，为口服溶液剂(80 mg/mL)，1999年6月29日FDA批准其胶囊上市，规格为100 mg，2010年2月10日又批准了片剂，规格为100 mg.2000年9月15日FDA批准利托那韦/洛匹那韦复方制剂的上市，为口服溶液剂(80 mg/mL 洛匹那韦，20 mg/mL 利托那韦).2005年10月28日批准复方片剂上市，规格为200 mg洛匹那韦，50 mg利托那韦.2007年11月09日批准另一规格的复方片剂上市，规格为100 mg洛匹那韦，25 mg利托那韦.洛匹那韦和利托那韦均属于HIV-1蛋白酶抑制剂(PI)，其中利托那韦属于蛋白酶增效剂.世界卫生组织发布的使用的抗逆转录病毒药物治疗和预防艾滋病感染合并指南中，经将热稳定固体剂量复方制剂洛匹那韦利托那韦纳入进行二线抗逆转录病毒治疗的首选增强型蛋白酶抑制剂，成为成人和青少年(包括孕妇和哺乳妇女)二线推荐用药.由此可见，以利托那韦为基础的单方和复方制剂在抗艾滋病二线用药中举足轻重的作用.

利托那韦口服制剂是全球第一个使用热熔挤出技术生产出的难溶性药物制剂(原研厂商为艾伯维).这款产品的成功上市，开拓了热熔挤出技术在解决难溶性药物固体分散和提高生物利用度上有着重要的意义.目前国外那韦系列的抗艾滋病药大多采用热熔挤出技术，并获得成功开发、上市，而国内该技术尚处起步阶段，不够成熟，也无采用相应技术的药品上市.因此，打造热熔挤出技术关键共性技术平台，建设规范化(国际水平)和规模化(包括中试和生产的完整体系)，在开发难溶性药物仿制药和创新药物制剂方面突破技术屏障，促进进口药物包括抗艾滋病二线治疗药物国产化.以利托那韦为例，难溶性药物的共性制剂关键技术研究平台的建设可以通过热熔挤出这一关键技术的使用，并辅以筛选合适的高分子辅料，解决药物的溶解性、稳定性、流动性以及后期的缓控释等问题，达到提高生物利用率等目标.通过打造解决该类难溶性药物共性难点的技术平台，为我国今后该类药物的制剂技术难题提供解决方案，促进进口药物国产化，填补国内该类产品的空白并填补国内白，可以产生巨大的经济和社会效益.

我国是抗艾滋病原料药的最大出口国之一，占WHO市场1/3的抗艾滋病原料药产于我国.然而由于制剂技术和生产条件的限制，直至目前尚无规模化的制剂出口，大量的内需抗艾滋病药物也需要从国外进口.如果能够将抗艾滋病二线用药利托那韦单方制剂、利托那韦/洛匹那韦复方制剂成功仿制，既能解决我国的内需，又可以加强制剂出口，增加产品的附加值，改变印度药厂垄断第三世界市场的局面，同时，增加产品走进其他市场的机会.

6 结语

抗艾滋病药物的新药研发主要集中在美国等发达国家，抗艾滋病药物的仿制主要集中在印度，中国，巴西等发展中国家.我们应根据我国的医药基础，利用我国具有化学原料药的优势，着重加强药物制剂方面的研发.通过建设抗病毒药物制剂关键共性技术平台，突破药物制剂面临的技术难题，缩小与发达国家的差距.

专业术语艾滋病： 获得性免疫缺陷综合症(AIDS)；艾滋病病毒： 人类免疫缺陷病毒(HIV)，是一种逆转录病毒，引起人类免疫缺陷，造成艾滋病的罪魁祸首；CD4：人体免疫细胞，HIV攻击对象；艾滋病传播途径：血液、性、母婴；鸡尾酒疗法：高效抗逆转录病毒治疗(HARRT)，抗病毒治疗；抗艾滋病病毒药物：抗逆转录病毒药物(ARVs)，抗艾滋病药物，抗病毒药物；ART:抗逆转录病毒治疗；AZT:齐多夫定；3TC:拉米夫定；ABC:阿巴卡韦；TDF:替诺福韦(富马酸替诺福韦二吡呋酯，tenofovir disoproxil fumarate)；TAF:丙酚替诺福韦(替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，tenofovir alafenamide fumarate)；FTC:恩曲他滨；NVP:奈韦拉平；EFV:依非韦伦；RPV:利匹韦林；LPV/r:洛匹那韦/利托那韦；DRV/c:达芦那韦/考比司他；RAL:拉替拉韦；DTG:多替拉韦；EVG:艾维雷韦；RTV:利托那韦；DLV:地拉韦啶；SQV:沙喹那韦；NFV:奈非那韦；ATV:阿扎那韦；DDI:去羟肌苷；FPV:夫沙那韦；IDV:茚地那韦.