饮酒对非酒精性脂肪性肝病的影响

牛春燕， 张 强， 赵向阳

1 南京市溧水区人民医院(东南大学附属中大医院溧水分院)， 南京211200；2 厦门大学医学院， 福建 厦门 361102

NAFLD已影响到全球25%的成年人，其中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纤维化是肝硬化、肝细胞癌(HCC)和肝衰竭的高危因素，正在成为肝移植的主要适应证和HCC的主要病因[1]。NAFLD定义为不存在大量饮酒(安全阈值内的饮酒)情况下发生的肝脏脂肪变性，与酒精性肝病(ALD)的区别主要取决于饮酒量。传统观念认为，经常饮酒，即使在安全阈值内的肝脏及肝外疾病进展或患病风险(包括恶性肿瘤)也会增加。但也有研究[2-3]认为少-中量(即适度)饮酒可降低肝纤维化发生率和NAFLD的全因死亡率，以及代谢性疾病、心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和某些肿瘤的风险。NAFLD与代谢综合征(MetS)密切相关，后者是NAFLD发病率和病死率的最常见原因[4]，饮酒可能是MetS和肝病的恶化因素。关于饮酒对NAFLD的利与弊观点一直存在争议。可能由于研究设计、研究方法、评估标准等的不一致导致了结果的差异。明确饮酒对NAFLD的影响，将对NAFLD的个体化治疗策略制订、改善其预后提供依据。

1 饮酒程度和量的评估

1.1 饮酒或者滥用：调查问卷评估 准确的饮酒量是正确诊断NAFLD和ALD的必要前提，通常使用问卷调查。但多数研究中患者的饮酒量信息来源于患者自评或者简单询问，迄今公认、能够正确评估饮酒和饮酒量的工具较少。酒精使用障碍识别测试(alcohol use disorder identification test，AUDIT)[5]包含10项内容，可识别近期有无饮酒或依赖，但用时过长；AUDIT的简化版(AUDIT-C)仅有3个问题，对酗酒和依赖的判断有很好的特异性，但对中度饮酒的诊断有效性尚未肯定；另一个单一问题问卷[过去1年中，你有多少次一天之内饮用5份标准酒(男性)/4份标准酒(女性)或更多的酒？][6](1份标准酒以下简称1份酒)可用于确定在初级保健中危险饮酒的个人，但仍然不能明确酗酒和酒精性肝硬化的风险，而且终生饮酒量的计算仍不精确。

1.2 饮酒量的确定

1.2.1 标准饮酒量的确定 大型流行病学调查发现病死率与饮酒呈“J”形曲线关系，在反转点(戒酒者与饮酒者病死率相等之点)女性和男性平均饮酒量分别为25～30 g/d和40 g/d[7]。1份酒定义为5盎司(oz)红酒、3 oz加强葡萄酒(酒精含量15%～22%)、12 oz啤酒或1.5 oz蒸馏型饮料(白酒)/烈性酒，每份酒含酒精12～14 g。美国定义1份标准酒为14 g或18 ml或0.6 oz纯酒精饮料[8](图1)。另外一种方式以10 g/单位酒精的倍数计算，即一个单位相当于10 g酒精，据此欧洲和美国肝病学会(EASL、 AASLD)指南推荐安全饮酒量阈值为女性<20 g/d、男性<30 g/d[9]，或女性/男性分别为14/21单位/周(美国标准)，女性/男性分别为2/3单位/d(欧洲标准)。亚太肝病学会(APASL )指南定义男性饮酒<20 g/d、女性<10 g/d为“安全”。大部分临床试验以上述cut-off值区分ALD和NAFLD，而且以成人为研究对象，但并未考虑到酗酒的有害影响，特别是对年轻人及老年人长期饮酒的累积影响。

图1 标准饮品及其相应酒精含量的描述和定义

1.2.2 不同饮酒量/程度的定义 Yamada等[10]定义轻度饮酒为饮酒≤20 g/d。Suzuki等[11]定义为：不饮酒/微量饮酒(<70 g/周)，少量/轻度饮酒(≥70及<140 g/周)，适度饮酒(≥140及<280 g/周)，过量饮酒(≥280 g/周)。Gunji等[12]定义为：轻度饮酒40～140 g/周，中度饮酒140～280 g/周。Dunn等[13]定义少量饮酒为平均1份酒/d，适度饮酒为男性<20 g酒精/d，女性<10 g/d。Hajifathalian等[14]定义少量饮酒为平均每天摄入0.5～1.5份酒(7～21 g/d)。美国国家酗酒研究所认为，女性饮酒超过7份/d有害，但饮用两份酒(含20 g酒精)的女性仍然属于NAFLD范畴(<140 g/周)。

美国国家健康与营养检查调查[15]定义大量/过量饮酒为男性>3份酒/d、女性>2份酒/d(1份酒=12 oz 啤酒或1杯5 oz葡萄酒或1.5 oz 烈性酒)。AASLD发布的NAFLD诊断和管理指南建议：疑似NAFLD患者大量饮酒标准是男性持续或最近每周饮酒>21标准单位，女性每周饮酒>14标准单位[16]。暴饮定义为：每周在约2 h内男性饮用≥5份酒、女性≥4份酒，血液中酒精浓度≥0.08%[8]。WHO(2018)定义[17]，间歇性重度饮酒或暴饮特指在过去的1个月内在一个场合中饮入≥60 g酒精。由此可见，迄今对饮酒量和饮酒程度的定义缺乏统一标准。

2 轻度-适度饮酒对NAFLD的保护作用

2.1 轻度-适度饮酒对NAFLD保护作用的研究 已有多项研究[11,18]发现轻-中度饮酒对肝脏酶学和组织学、MetS和胰岛素抵抗(IR)、NASH和纤维化发生与进展具有改善作用，以及降低心血管不良预后的风险。Dunn等[13]认为相对于终生戒酒者，少量饮酒可降低NAFLD患病率及NASH发生率，每天一杯葡萄酒对有CVD和NAFLD风险的患者具有保护作用。与不饮酒者比较，NAFLD患者肝纤维化风险降低44%，肝细胞气球样变减轻34%，因此饮酒<70 g/周与晚期肝纤维化风险显著降低可能相关[19]。病理组织学研究[20]发现，与不饮酒者相比，低度饮酒(≤2份酒/d)与脂肪变性和肝酶水平的改善、NASH的减轻有关。每天1.5份酒(7～21 g酒精)可显著降低NAFLD患者的全因死亡率(调整年龄、吸烟因素后，男性、女性及老年人死亡风险分别降低36%、60%及57%；年轻患者死亡风险未显示明显降低)，低纤维化风险的NAFLD患者少量饮酒对全因死亡率具有显著保护作用，减少心血管事件、MetS和IR的发生；而饮用≥1.5份酒/d(≥21 g酒精/d)则与病死率增加明显相关[14]。一项平均随访时间为18年的前瞻性研究[21]证实，饮酒<70 g/周可降低NAFLD患者的肝纤维化程度，患肥胖症(BMI>30 kg/m2)和糖尿病等共病的概率明显低于终生戒酒者。地中海饮食及国际指南针对NAFLD及MetS推荐有限的饮酒(低-中度)[16,22]，葡萄酒/红酒是地中海饮食中的经典组分之一，酒精含量10%～13%，地中海饮食中适度/无过量饮酒与全因死亡率呈负相关[23]。

2.2 饮酒对肝脏保护作用的可能机制 有研究发现少量/轻度饮酒(定义为≤20 g/d)可升高脂联素水平、改善脂质代谢、增强胰岛素敏感性[24]，并减轻肝纤维化和肝细胞损伤[10]，显著增加凝血酶原时间活性、降低透明质酸和Ⅲ型前胶原N肽活性。适度饮用发酵酒精饮料如啤酒，可通过与脂联素受体1表达相关的机制减轻饮食诱导的小鼠NAFLD[25]。肝巨噬细胞被Toll样受体4(TLR4)信号通路激活，以及继之的炎性因子增加是NASH的重要发病机制，少量饮酒(≤20 g/d)的NAFLD患者CD14表达显著降低， TLR4和STAT3表达也下降，与大量饮酒(>60 g/d)相比，少量饮酒可能不足以增加肠源性脂多糖(LPS)水平[10]。酒精还可通过抑制免疫反应控制NASH的活动性，机制为减少LPS诱导的NF-κB启动子活性，从而减少下游TNFα、IL-6和IL-1β的产生，另外饮酒还可使巨噬细胞的M1表型转变为M2，有助于进一步缓解炎症状态[26]。少量-适度饮酒还可能有效抑制巨噬细胞来源的促炎细胞因子、降低炎性因子水平[27]，延缓NASH进展。葡萄和葡萄酒中的多酚类物质具有很强的抗氧化性和清除超氧化物能力、抗炎以及潜在抗癌作用[28]；可升高高密度脂蛋白胆固醇、保护内皮细胞免受脂质过氧化损伤[3]；还可减轻氧化应激、调节内皮一氧化氮合酶和脂质修饰。多酚类中的白藜芦醇可在体外抑制NF-κB的活性。一项最新动物研究[29]发现，适度慢性酒精摄入可通过多种机制缓解小鼠NAFLD，包括产生无毒脂质，降低纤维化和促炎基因表达，恢复线粒体功能以及可能刺激蛋白酶体活性，显示了对高脂饮食小鼠NAFLD的保护作用。

3 饮酒对肝脏的危害作用

3.1 饮酒对肝脏危害作用的研究证据 一项队列研究[30]发现，即使饮酒量较低也会增加脂肪肝患者晚期肝病和HCC的风险，低(0～9 g/d)至适度饮酒(男性10～30 g/d，女性10～20 g/d)可降低病死率和CVD风险，但仅限于不吸烟者。重度不定期饮酒(男性>60 g/d、女性>48 g/d但<140 g/周)与肝纤维化进展强烈相关[31]。大量饮酒及暴饮对NAFLD无保护作用[21]。适度饮酒的NAFLD成人非侵入性纤维化标志物升高，提示可能促进NAFLD纤维化的发生，而纤维化是NAFLD未来肝病相关发病率和总病死率的最佳预测因素[32]。瑞典一项研究[33]显示，每周饮用最多13份酒与组织学低纤维化分期相关，然而血液中磷脂酰乙醇(一种反映饮酒的标志物)水平升高与高纤维化分期相关，提示酒精性肝损伤的剂量效应。有研究[34]显示，轻度(1～9.9 g/d)或中度(男性10～29.9 g/d，女性10～19.9 g/d)饮酒对脂肪性肝病不同阶段(如是否存在晚期纤维化)的进展具有不同影响，对肥胖者影响更强，也证明了酒精性肝损伤的剂量效应、酒精与代谢紊乱的协同作用，而且饮酒对肝脏保护抑或损伤作用与肝病所处不同病理阶段有关。纯酒精可产生大约7.1 kcal/g的热量，过量饮酒和/或ALD与肥胖相关的代谢异常共存比例和患病率正在逐渐增加，且二者存在相互及协同作用[35]，加重了代谢性因素对肝脏的损伤，促进HCC的发生；饮酒>10 g/d会以剂量依赖方式增加晚期肝病的风险，而与混杂因素无关；每天1份非葡萄酒饮料或2份葡萄酒将使晚期肝病的风险加倍。少量饮酒与不饮酒者相比，NAFLD患者进展为HCC的风险显著升高[36]。意大利一项对45 553名健康成年人中位随访14年的癌症与营养前瞻性调查[37]中，出现了154例直肠癌，认为吸烟和饮酒是直肠癌的两个独立危险因素。弗雷明翰心脏研究中心的横断面研究[38]，在排除大量饮酒、对比饮酒方式后显示，饮酒仍然是NAFLD的危险因素。

3.2 酒精导致肝损伤的机制 酒精性肝细胞脂肪变、炎症和死亡可诱导释放损伤相关分子模式如线粒体DNA和高迁移率族蛋白B1，肠道细菌过长、肠黏膜屏障受损和菌群失调导致病原相关分子模式升高，如LPS和细菌DNA，被TLR4感知后激活内在免疫，诱导炎性细胞因子释放，激活Kupffer细胞和中性粒细胞，放大肝脏微环境中的炎症。同步的活性氧簇(ROS)激活适应性免疫导致蛋白加合物产生和细菌抗原易位增加。酒精直接诱导肝细胞产生趋化因子，通过NF-κB介导的转录刺激LPS触发Kupffer细胞产生TNF，microRNA表达增加，引起临床病理综合征[39]。慢性饮酒可通过细胞色素 P4502E1介导而影响乙醇氧化。乙醛具有高毒和致癌性，结合于蛋白后导致细胞器结构和功能改变，诱导新的抗原产生，通过呼吸链ROS减少ATP产生，降低乙醛脱氢酶活性。酒精诱导的肝脏表观遗传改变可导致肝细胞和免疫细胞功能失调和氧化应激。酒精可诱导肝细胞凋亡，机制包括线粒体(内源性)凋亡途径的激活、caspase依赖性和非依赖性凋亡途径的激活和内质网应激[40]。

4 研究中尚需优化的问题

饮酒对NAFLD影响的研究结论不同，可能与研究设计、研究方法不同，以及饮酒信息等缺乏统一量化标准等有关，将来需要有更加确凿的、均质化的结果以进一步证实饮酒与NAFLD的关系，具体如下：(1)大部分研究属于横断面、回顾性研究，研究对象以成人为主，以非侵入性方法诊断和评估NAFLD的严重程度，需要设计更加合理、基于肝病理组织学依据的大样本、基础研究[32,41]及随机对照研究。(2)饮酒呈保护作用及负性效应的一些研究未区分饮酒量及终生还是当前戒酒，或者是仅对已处于NASH状态或晚期纤维化患者进行研究，缺乏饮酒的类型、模式、频度以及性别、年龄、遗传背景、个体对酒精的易感性、疾病所处阶段分层。(3)NAFLD的诊断很大程度依赖于准确的饮酒史，而目前研究中所定义的饮酒量仍较粗略。虽然AASLD指南建议NAFLD患者不应大量饮酒[16]，但目前除了完全戒酒，尚无关于如何就饮酒向患者提供最佳建议的指南，对于不同程度饮酒量缺乏统一量化定义，以及饮酒的评估工具。(4)与不饮酒者比较，适度饮酒的NAFLD患者主要为男性、当前吸烟、更多锻炼、ALT水平升高、更低的BMI和糖尿病风险者[14]。其他可能夸大适度饮酒对NAFLD保护作用的因素包括社会经济地位和受教育程度较高以及更好的饮食模式和整体健康状况。共存的代谢紊乱和性别作为混杂因素不仅会影响饮酒模式，还会影响肝纤维化的严重程度，并混淆适度饮酒的任何假定保护作用[42]。

5 结论

当前关于饮酒对NAFLD的利弊影响观点存异，较为明确的是，酒精以剂量依赖性方式产生肝损伤，大量饮酒无益于NAFLD，少-适度饮酒对NAFLD具有保护作用但尚需进一步证实。前文所述的混杂因素及多种因素致使NAFLD患者之间具有迥然不同的个体化特征。需要强调的是，少量-适度饮酒应视为一种在NAFLD治疗中对其他干预措施的补充而不是替代方法，这与地中海饮食原则的出发点一致。因此研究重点应该关注个性化的风险评估，而不是依赖于对饮酒量和性别的粗略分类来关注NAFLD患者的病死率，特别是饮酒量、持续时间、频度、类型和模式应与基线时的肝脏形态、功能、病理学特征，肝损伤的严重程度，以及个体胖瘦、对酒精的易感性、伴随NAFLD的各种危险因素相结合，作出饮酒的利害影响结论。

作者贡献声明：牛春燕负责课题设计，资料分析，撰写论文；张强负责收集和整理数据；赵向阳负责分析数据和核对信息。