终末期肝病中的急性肾损伤与肝肾综合征

陈文激， 梁 威， 周永健

广州市第一人民医院， 华南理工大学附属第二医院 消化内科， 广州 510180

终末期肝病泛指各种肝损伤所导致的肝病晚期阶段，主要包括各种原因导致的肝硬化、肝衰竭和肝癌。急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是终末期肝病患者出现的以肾损伤为主要表现的严重并发症，两者相互联系，又有所区别。AKI在肝硬化住院患者中的发病率约为19%，是预后不良的重要征兆和死亡的独立预测因素[1]。35%～40% 终末期肝病合并腹水患者最终可能发生HRS，在未经治疗的患者中，1型HRS的中位生存期为2周，2型HRS的平均生存期为4～6个月[2]。本文就终末期肝病中急性肾损伤的诊治，以及HRS近年在诊断标准、分型、病理、发病机制、治疗方面的进展作一综述。

1 终末期肝病中的AKI

AKI在肝硬化住院患者中的发病率约为19%，是预后不良的重要征兆和死亡的独立预测因素[1]，其早期诊断和治疗对降低病死率、改善预后至关重要，因此临床上有必要进一步加强对肝硬化AKI的认识。AKI可分为多种类型，若要有效治疗AKI，对各种类型的鉴别诊断尤为重要。

1.1 AKI的分类与病因 AKI主要分为肾前性、肾性、肾后性，而1型HRS则被视为一种特殊的AKI。肾前性AKI最为常见，占68%[3]，主要继发于感染(主要是脓毒症)、容量不足(胃肠道出血、过度利尿、严重腹泻)、血管扩张剂的使用。肾性AKI，主要是急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)，占AKI的32%[3]，主要由肾毒性药物的应用，如非甾体抗炎药、氨基糖苷类药物及造影剂等所导致，或继发于肾脏缺血。肾后性因素仅占1 %[3]。1型HRS常有自发性细菌性腹膜炎等感染作为诱因。

1.2 AKI的诊断及鉴别诊断 终末期肝病患者AKI的诊断沿用国际改善肾脏病预后组织(kidney disease:improving global outcome，KDIGO)制定的AKI诊断标准[4](表1)。欧洲肝病学会(EASL)在此基础上，又将肝硬化患者的1期 AKI分为1A期(血肌酐<1.5 mg/dl)、1B期(血肌酐≥1.5 mg/dl)，其依据在于以血肌酐1.5 mg/dl为界，高于此值者的预后较低于此值者差[5]。

AKI主要分为肾前性、肾性、肾后性，而1型HRS被视为AKI的一种特殊形式。由于治疗方法差异大，在诊治出现AKI的终末期肝病患者时，应对上述AKI类型进行鉴别。肾前性AKI往往有血液、体液丢失等血容量减少的线索且经扩容可纠正，肾后性AKI可通过影像学检查诊断且在肝硬化患者中不常见，因此1型HRS与ATN的鉴别诊断为难点。肾小管损伤标志物被认为在1型HRS与ATN的鉴别诊断中有重要临床价值，其升高往往提示结构性损伤。目前研究较多的肾小管损伤标志物有中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、肾损伤分子1、肝脏型脂肪酸结合蛋白、IL-8[6]，这些标志物在ATN患者尿液中可有不同程度升高[7]。上述标志物中，对NGAL的研究较为深入。一项以NGAL鉴别1型HRS、ATN、肾前性AKI的临床研究[8]发现，以220 μg/g肌酐为界值，86%的ATN患者尿液中NGAL高于此值，93%的1型HRS患者及88%的肾前性AKI患者低于此值。另一有望用于鉴别1型HRS与ATN的指标是尿钠排泄分数(fractional excretion of sodium，FENa)。在非肝硬化患者AKI的鉴别诊断中，肾前性AKI患者肾脏血流灌注减少，但由于肾小管结构完整，钠的重吸收保持原先水平，因此其FENa往往低于1%；而在ATN中，肾小管结构损伤导致对钠的重吸收减少，FENa往往大于2%～3%。那么在肝硬化患者中，FENa是否能用于鉴别HRS与ATN？一方面，由于肝硬化患者有效血容量不足，常出现肾脏低灌注；另一方面，肝硬化患者RAAS系统激活，醛固酮增多导致钠重吸收增多；以上原因导致肝硬化患者FENa偏低(常小于1%)，即使出现ATN，其FENa亦小于1%，因此有学者[9]认为在肝硬化患者中FENa并不能鉴别1型HRS与ATN。然而，进一步的研究[10]发现，事实上1型HRS患者的FENa相对于ATN更低，往往是0.2%左右，当以0.2%为界值时，FENa仍有望用于鉴别1型HRS与ATN。

1.3 不同类型AKI的治疗 终末期肝病患者AKI的治疗取决于AKI的分类。肾前性AKI的治疗重点在于扩容，ATN往往需要肾脏替代治疗，肾后性AKI的治疗则侧重于解除尿路梗阻，1型HRS则以血管收缩剂联合白蛋白为主要药物治疗，以肝移植或肝肾联合移植为最终有效方法(具体见HRS部分)。EASL推荐的AKI诊治流程如图1。

图1 EASL推荐的AKI诊治流程

2 终末期肝病中的HRS

HRS是出现于终末期肝病患者，由内源性血管活性物质异常所引起，临床上以肾功能进行性损伤为主要特点的一种综合征。传统观点认为HRS是功能性损伤，但目前研究证据提示可能有结构性损伤的存在。既往将HRS分为1型(急进性)与2型(缓进型)，1型HRS被视为特殊的AKI，随着KDIGO对肾损伤相关诊断标准的完善，HRS的分型亦于近年被更新。血管收缩剂联合白蛋白是目前HRS主要的治疗药物，而肝移植或肝肾联合移植则是最终有效的方法。

2.1 HRS的发病机制 HRS的发病机制目前尚未完全清楚。一般认为主要由于严重的肝功能障碍使得扩血管物质灭活减少，在门静脉高压时经门体分流进入体循环，使内脏血管舒张，导致有效血容量减少，其后通过神经-体液调节机制，激活交感神经系统及RAAS系统，导致肾血管收缩、肾脏血流灌注不足，进而引起肾损伤[11]。

近年来，越来越多的研究开始关注由肠道细菌移位导致的系统性炎症在HRS发病中的作用。肝硬化失代偿期患者由于肠道屏障功能障碍、肠道细菌过度生长、机体免疫力下降等原因，肠道细菌及其产物(如内毒素等)可穿过肠腔，移位至肠系膜淋巴结、体循环及远隔器官，导致自发性腹膜炎、败血症和多器官功能衰竭。病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMPs)是指微生物中某些可激活机体免疫反应的成分，如内毒素、细菌DNA等。损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMPs)是指机体细胞在受到损伤时释放出的一类可被Toll样受体识别进而激活机体免疫反应的物质。肠道细菌移位可通过PAMPs、DAMPs导致局部及系统性炎症反应，在此过程中产生的促炎症因子，如TNFα、IL-6、IL-1β等[12]，可引起肾脏微循环障碍，导致肾功能损伤[13-14]。PAMPs、DAMPs亦可作用于近端肾小管上皮细胞，引起线粒体介导的代谢下调，导致Na、Cl离子在肾小管的吸收减少，进入致密斑增多，进而激活RAAS系统，导致肾脏血管收缩及血流减少，肾小球滤过率(GFR)下降[15-17]。以上炎症反应，可独立于内脏血管扩张、有效血容量不足机制之外，导致肾损伤，这可以解释为何部分HRS患者对血管收缩剂治疗无反应[18]。

2.2 HRS的病理 HRS一直被认为是功能性损伤，不存在结构性损伤，然而该观点日益受到挑战。在一项研究[19]中，18例诊断为HRS-慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)但蛋白尿<500 mg/24 h且无血尿的患者中，经肾活检提示，13例为慢性肾小管-间质性损伤、12例为急性肾小管-间质性损伤、10例为肾小球损伤、12例为肾血管损伤，这提示在HRS患者中，即使没有明显的血尿、蛋白尿，亦不能排除肾结构损伤的存在。另外，上文提到，肾小管损伤标志物可用于鉴别HRS-AKI与ATN，这些标志物在ATN患者尿液中的水平较高，提示结构性损伤的存在。但研究[7,20]提示这些肾小管损伤标志物在HRS-AKI患者中同样升高，虽然其升高幅度不如ATN，但仍较肾前性AKI高。基于以上研究结果，HRS单纯为功能性肾损伤的观点目前受到挑战。HRS似乎存在复杂的肾损伤机制，以功能性损伤为主，同时伴有不同程度的实质性损伤，HRS可能是一个由功能性损伤逐渐过渡到结构性损伤的过程[21]。

2.3 HRS的诊断标准、分型 既往HRS的诊断主要采用2007年国际腹水俱乐部(international club of ascites，ICA)制定的HRS诊断标准(表2)[9]。而随着KDIGO对AKI、急性肾脏疾病(acute kedney disease，AKD)、CKD诊断标准的完善，ICA于2019年对HRS的诊断标准进行了更新(表2)[21]。其改变之处在于将2007年诊断标准中的血肌酐>1.5 mg/dl改为符合AKI/AKD/CKD的诊断标准。

传统观点将HRS分为1型及2型。1型HRS表现为肾功能快速进展，2周内血肌酐超过基础值2倍，或>2.5 mg/dl；2型HRS表现为肾功能中度缓慢进展，血肌酐水平为1.5～2.5 mg/dl。随着对AKI诊断标准及分期的完善(表1)[4]，发现当患者符合1型HRS诊断标准时，已处于AKI 2期以上，不利于早期治疗。因此在2015年ICA建议，1型HRS作为特殊类型的AKI，应以AKI标准进行诊断，并重新命名为HRS-AKI，提出只要满足AKI诊断标准并排除其他类型AKI，则诊断为HRS-AKI，而不再要求血肌酐>1.5 mg/dl[22]。该诊断标准的更新有利于HRS患者的早期治疗。在2型HRS的定义方面，此前仅提及肌酐的上升，欠缺明确的时间界定，随着CKD、AKD诊断标准的完善，最近EASL[5]、ICA[21]关于腹水的指南建议将2型HRS重新命名为HRS-NAKI(non-AKI)，并进一步分为HRS-CKD、HRS-AKD，分别沿用KDIGO提出的CKD、AKD诊断标准。HRS分型的更新总结见表3。

表1 KDIGO制定的AKI诊断标准及分期

表2 ICA对HRS诊断标准的更新

表3 HRS分型的更新

2.4 HRS的治疗

HRS预后差，一旦确诊，应尽早开始治疗，防止肾衰竭进一步恶化。首先应停用利尿剂、β阻滞剂、血管舒张剂、非甾体抗炎药及其他肾毒性药物。血管收缩剂联合白蛋白是HRS最主要的药物治疗。而肝移植或肝肾联合移植则是最终有效方法。

2.4.1 药物治疗 血管收缩剂联合白蛋白是HRS最主要的药物治疗。目前常用的血管收缩剂主要有三种：特利加压素、去甲肾上腺素、米多君联合奥曲肽，其中又以特利加压素使用最多。研究[23-24]提示，特利加压素联合白蛋白较单独使用白蛋白更为有效。特利加压素可经静脉推注给药，由0.5～1 mg/4～6 h起，最大剂量2 mg/4 h[23-24]；亦可经静脉滴注给药，由2 mg/d起，最大剂量12 mg/d[25-26]。以静脉滴注的方式给药可减低腹泻、腹部缺血、外周缺血、心绞痛、循环超负荷等副作用[26]。白蛋白的剂量为20～40 g/d。经治疗3 d后，若血肌酐未下降25%以上，应逐步增加特利加压素剂量。特利加压素联合白蛋白治疗应持续至血肌酐<0.3 mg/dl。若患者持续无应答，应在14 d内停止治疗。在一项临床研究[25-26]中，以血肌酐下降至1.5 mg/dl以下为完全应答，55.5%的1型HRS患者在特利加压素联合白蛋白治疗中表现出完全应答，停止治疗后，仅有20%的患者出现了复发，施以同样治疗仍然有效。然而，在2型HRS患者中，尽管特利加压素联合白蛋白治疗有效，但复发非常常见[27]。基于上述研究结果，特利加压素联合白蛋白治疗1型HRS的效果较2型HRS好。

利尿剂亦被用于HRS的治疗。普通利尿剂并不能增加HRS患者的尿量，反而可激活神经-内分泌反射，刺激抗利尿激素的不适当释放，引起水份潴留，导致渗透压进一步降低，加重肾损伤[11]。托伐普坦可选择性结合非肽类血管加压素受体，抑制抗利尿激素而产生利尿作用，在此过程中并不刺激交感神经或醛固酮系统，不影响肾脏功能，并且排水不排钠，在明显增加患者尿量的同时可纠正低钠血症[28]。

2.4.2 肾脏替代治疗 目前探讨肝硬化患者肾脏替代治疗的文献甚少，肾脏替代治疗对患者生存率的影响亦有争议。等待肝移植的患者应考虑行肾脏替代治疗，而对于非肝移植等待患者，肾脏替代治疗应个体化[29]。对于出现AKI的急性肝衰竭患者，早期肾脏替代治疗可提高生存率[30-31]。对于HRS-AKI，肾脏替代治疗主要用于血管收缩剂治疗无效者[5]。当肝硬化伴肾损伤患者出现一般的肾脏替代治疗指征，如严重的电解质或酸碱失衡、容量超负荷等时，亦应考虑肾脏替代治疗[5]。血液透析或连续性肾脏替代治疗，都被应用于肝硬化患者。就目前研究结果而言，相对于血液透析，连续性肾脏替代治疗有更好的耐受性、心血管系统稳定性，并可缓慢平稳地纠正严重或难治的低钠血症[5]。

2.4.3 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) TIPS可改善HRS-AKI、HRS-NAKI患者的肾功能[32]。但大部分患者由于严重的肝衰竭，TIPS存在禁忌证，因此其在HRS的应用十分受限[32]。

2.4.4 肝移植或肝肾联合移植 无论药物治疗效果如何，HRS患者的最佳选择是肝移植[33]。然而数个研究[5]显示，相对于非HRS患者，HRS患者肝移植后血肌酐较高，生存率较低。该结果也让临床学者们再次思考HRS是否仅是肾脏的功能性疾病，而无肾脏结构性损伤。由此，进一步采取肝肾联合移植的方法来治疗HRS。对于伴有CKD的肝硬化患者，肝肾联合移植的指征如下[5]：(1)eGFR≤40 ml/min，或以碘酞酸盐测定的GFR≤30 ml/min；(2)蛋白尿≥2 g/d；(3)肾活检提示，>30%肾小球硬化，或>30%肾间质纤维化；(4)遗传的代谢性疾病。对于出现AKI的肝硬化患者，无论何种AKI，包括对药物反应不佳的HRS-AKI，肝肾联合移植的指征为[34]：(1)RRT治疗持续4周以上；(2)eGFR≤ 35 ml/min或以碘酞酸盐测定的GFR≤25 ml/min，持续4周以上。相对于HRS患者，ATN患者肝移植后肾脏功能的恢复，及1年、5年生存率较差[35]。

2.5 HRS的预防 在肝硬化腹水患者中，感染、过度利尿、大量放腹水、非选择性β受体阻滞剂的使用都可以诱发HRS，HRS的预防主要是避免上述诱发因素。第一，防治感染，尤其自发性细菌性腹膜炎(SBP)。肝硬化腹水患者若伴发SBP，约30%可出现HRS，2018年EASL指南推荐SBP使用抗菌药物联合输注人血白蛋白，减少HRS的发生[5]。第二，慎用大剂量利尿剂和大量放腹水，避免有效血容量进一步下降。第三，慎用非选择性β受体阻滞剂。非选择性β受体阻滞剂通过降低门静脉压力减少肝硬化患者静脉曲张破裂出血的风险，但其亦可增加血流动力学紊乱[11]。因此，对于正在使用非选择性β受体阻滞剂预防食管静脉曲张破裂出血的患者出现HRS时，应暂停β受体阻滞剂[36]。第四，己酮可可碱被报道可以减少肝硬化患者肾功能衰竭的发生[37]，由于支持证据并不多，需要进一步研究。

3 总结与展望

综上所述，急性肾损伤、HRS是终末期肝病患者出现的，以肾损伤为主要表现的严重并发症，两者相互联系，又有所区别。急性肾损伤分为肾前性、肾性、肾后性，1型HRS被视为特殊的急性肾损伤，不同类型的急性肾损伤其治疗方法不同，需要详细鉴别。随着AKI、CKD诊断标准的不断完善，传统的1型HRS、2型HRS被重新命名为HRS-AKI、HRS-NAKI，并对诊断标准进行了修订，有利于早期启动对HRS的治疗。在发病机制上，除了内脏动脉扩张理论外，目前认为由肠菌移位引起的系统性炎症亦起重要作用。既往一般认为HRS是功能性肾损伤，但该观点日益受到质疑，有证据提示肾结构性损伤的存在。血管收缩剂联合白蛋白是目前HRS主要的治疗药物，而肝移植或肝肾联合移植则是最终有效的方法。未来，应以新的HRS诊断、分型标准进行研究设计，对HRS的发病机制、病理、治疗进行进一步研究。