脑卒中后抑郁患者脑网络拓扑属性改变及其与临床症状的相关性

孙慧鑫，何国富，印为武，吴君，刘献伟

脑卒中发病率高、病死率高、并发症多，给家庭、社会带来的经济负担重[1-3]。抑郁是脑卒中最常见的并发症之一，主要表现为情绪低落、思维迟缓、意志行为减退、社会功能受损等为主的情感障碍[4-5]。脑卒中后抑郁(PSD)即指脑卒中发生后出现的一系列精神症状，可出现自杀观念与行为、睡眠障碍等，导致患者生活质量下降[6-8]。对PSD病理机制进行探索有益于发展其临床症状严重程度的客观评估指标，但目前PSD的中枢性病理机制仍不清楚，尤其是卒中后抑郁情绪、自杀意念以及睡眠障碍等。本研究旨在利用DTI技术，探索PSD患者大脑白质结构网络节点连接强度属性指标的改变情况，以及异常脑区结构损害程度与临床症状的相关性，以帮助理解情感障碍发生机制，并为辅助临床症状严重程度的评估提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 (1)PSD组：系2018年1月至2019年3月入住本院神经内科的PSD患者24例。男12例，女12例；年龄50～60岁，平均(53.67±2.26)岁；病程6～12个月，平均(8.38±1.88)个月；平均受教育年限(13.92±2.00)年。入组标准：①汉族，右利手，初中及以上受教育程度，年龄≤60岁；②首次发病，符合《各类脑血管疾病诊断要点》中脑卒中的诊断标准，且经MRI确诊为缺血性脑卒中患者，病程≤3个月；③符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》中抑郁症的诊断标准；④入组时患者意识清楚，无明显记忆、智力、精神障碍，能够配合者。排除标准：①脑卒中后病程≥6个月；②进一步出现新的脑出血或梗死灶；③合并严重其他系统疾病或精神障碍；④原发性抑郁症者，或既往有脑卒中病史等；⑤精神类药物滥用病史；⑥幽闭恐惧症者。(2)正常对照组：系同期年龄、性别、受教育年限相匹配的健康对照者28名。男16名，女12名；年龄50～60岁，平均(54.71±2.35)岁；平均受教育年限(14.71±1.65)年。本试验得到泰兴市第二人民医院医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 脑影像数据采集与处理 于上午8点至10点采用美国GE 1.5 T MRI对入组者进行头颅影像学扫描。扫描参数：(1)T1结构相扫描参数：脉冲重复时间/回波时间(TR/TE)=600/15 ms，矩阵(matrix)=256×256，视野(FOV)=250×250 mm，层厚=3 mm；(2)DTI扫描参数：TR/TE=900/80 ms，matrix=128×128，FOV=250×250 mm，层厚=3 mm，层间隔=0 mm，在20个方向上施加扩散敏感梯度，b值=1 000 s/mm2。使用PANDA软件包对所有被试脑影像学数据进行全自动化处理[9]。

1.2.2 大脑白质结构网络构建与属性计算 使用目前较为公认的解剖学自动标记模板(AAL)[10]定义脑网络的节点，其将整个大脑划分为90个脑区，作为脑网络的节点。使用确定性纤维追踪技术进行整个大脑的白质纤维重建，同时结合上述所定义的脑网络节点，将不同节点间的白质纤维定义为脑网络的边，并以纤维各向异性值(FA)对所有边进行加权，最终得到基于FA值的大脑白质结构网络。计算大脑网络中每个节点的连接强度属性值(strength)，节点连接强度属性值定义为与其相连接所有白质纤维FA值之和，表示不同节点之间边的白质纤维连接完整性，连接强度属性值越高，白质纤维连接完整性越高。

1.2.3 心理量表评估 利用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估患者的抑郁情绪严重程度。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件对组间连接强度属性值进行双样本t检验，并使用错误发现率(FDR)对所得结果进行校正。量表评分的组间比较采用双样本t检验。采用Pearson相关性分析探索异常脑区和患者临床症状的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 PSD组与正常对照组基线资料的比较 见表1。与正常对照组比较，PSD组HAMD总分、HAMD量表自杀评分及HAMD量表早醒评分均显著升高(均P<0.05)。

表1 PSD组与正常对照组基线资料的比较(例,%,x±s)组别例数男性年龄受教育程度HAMD总分HAMD自杀评分HAMD早醒评分PSD组2412(50)53.67±2.2613.92±2.0024.71±4.641.79±1.280.72±0.15正常对照组2816(57)54.71±2.3514.71±1.651.04±0.840.00±0.000.36±0.07t/χ2值0.27-1.63-1.5824.296.838.64P值0.610.110.120.000.000.00

2.2 PSD组与正常对照组脑白质结构网络连接强度属性值的比较 见图1、表2。与正常对照组比较，PSD组大脑左侧前扣带回连接强度属性值显著上升(t=5.83，FDR校正后P<0.05)，右侧海马、左侧杏仁核连接强度属性值显著下降(t=-3.79，FDR校正后P<0.05；t=-4.27，FDR校正后P<0.05)。PSD组与正常对照组剩余脑区差异无统计学意义(均P>0.05)。

图1 连接强度异常异常脑区分布示意图。L：左侧；R：右侧；ACG.L：左侧前扣带回；HIP.R：右侧海马；AMYG.L：左侧杏仁核

表2 PSD组与正常对照组脑白质结构网络连接强度属性值的比较(x±s)组别例数左侧前扣带回右侧海马左侧杏仁核PSD组243.81±0.56△2.31±0.67△1.19±0.29△正常对照组282.85±0.623.05±0.731.76±0.59 注:与正常对照组比较△P<0.05

2.3 PSD患者异常脑区连接强度与HAMD量表评分的相关性分析 见图2。PSD患者右侧海马连接强度属性值与HAMD量表自杀评分呈负相关(r=-0.62，P=0.0013)，左侧杏仁核连接强度属性值与HAMD量表早醒评分呈正相关(r=0.45，P=0.03)。

图2 PSD患者异常脑区连接强度与HAMD分值的相关性分析

3 讨 论

既往抑郁症的神经影像学研究发现，患者大脑前额叶、扣带回、杏仁核、海马等脑区存在功能与微结构的改变，同时脑网络的拓扑属性存在异常[11-13]。本研究对PSD患者脑白质结构网络拓扑属性进行研究发现，患者左侧前扣带回连接强度属性值较正常对照者显著上升，右侧海马与左侧杏仁核连接强度属性值显著下降，同时患者右侧海马连接强度与其自杀评分呈负相关，左侧杏仁核连接强度与其早醒评分呈正相关。

前扣带回属于大脑边缘系统，是大脑执行控制功能以及情绪处理的主要脑区，与抑郁患者认知、情绪障碍密切相关[14-16]。脑功能学研究发现，抑郁患者的疾病严重程度与前扣带回的功能连接强度相关，其中前扣带回膝部与纹状体、前脑岛的功能连接下降可导致患者出现更为严重的抑郁情绪，同时扣带回前后部位功能连接的强度与患者情绪的正负性相关[17]。有研究认为，膝下前扣带回与边缘系统其他相关脑区的功能连接可作为早期抗抑郁治疗疗效预测的生物学指标[18]。本研究发现，PSD患者左侧前扣带回连接强度上升。当皮质下负责情绪感受的脑区连接强度下降时，前扣带回连接强度代偿性增加，进一步调整异常情绪。故前扣带回连接的异常可能提示患者情绪调控能力已发生紊乱，易出现抑郁、焦虑等情绪障碍表现。

海马同样属于大脑边缘系统的一部分，其与人类的学习和记忆功能密切相关[19-20]。既往抑郁症脑影像学研究发现，患者大脑海马无论在结构还是功能上都存在损害现象，其中海马体积的萎缩可作为抑郁情绪发生或复发的神经生物学指标，而海马体积增大则提示患者抑郁情绪的好转[21]。另外，脑功能学研究发现，抑郁症患者大脑海马功能的改变并不依赖于其结构的损害，即抑郁症患者可呈现海马功能下降而其结构完整的表现[22]。本研究发现，PSD患者右侧海马连接强度属性值下降，并且与患者的自杀评估呈现负相关性，提示PSD患者右侧海马连接强度可作为其自杀严重程度的评估指标。

杏仁核是大脑中处理情绪、记忆的重要脑区[23-24]。既往大量脑功能与结构MRI研究均发现，抑郁症患者杏仁核功能与结构存在损害[25-26]。静息态脑功能研究发现，抑郁症患者杏仁核与前额叶连接强度发生下降，并且杏仁核与脑岛间功能连接强度与抑郁情绪的改善相关。另外，抑郁症的自杀行为与其杏仁核的功能连接相关，尤其是左侧杏仁核与右侧脑岛以及左侧眶额区域间功能连接的上升[27]。本研究发现，PSD患者左侧杏仁核连接强度的下降，同时与患者早醒评估呈正相关，提示杏仁核连接强度的下降，可使得患者警醒程度下降，反而可减轻其睡眠障碍的发生，故杏仁核连接强度的改变可作为PSD患者睡眠障碍严重程度的预测指标。

综上所述，PSD患者大脑白质结构网络存在拓扑属性的异常，主要表现为左侧前扣带回、右侧海马以及左侧杏仁核连接强度的异常，并且与其自杀、早醒症状相关，为进一步理解PSD所继发的情感障碍中枢性病理机制提供理论依据。而对于PSD本身发病原因以及其他精神症状发生机制还需进一步扩大样本量，进行不同类型患者脑影像学指标的比较。