尿路感染与原发性胆汁性胆管炎相关的meta分析

黄丽涓 彭子衡 彭誉 张晓梅 刘小伟

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种累及肝内中小胆管为主的、与自身免疫相关的慢性胆汁淤积性肝病，发病机制尚未明确，目前认为其发病与环境因素和遗传倾向之间相互作用有关[1]。有研究发现PBC人群中尿路感染比例升高，但也有文献表明尿路感染与PBC无明显关联，各研究结论尚不一致，为明确尿路感染与PBC发病的相关性，本研究采用meta分析对多个大型临床研究进行系统分析。

资料与方法

一、检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane library、万方数据库、维普数据库及中国知网(CNKI数据库)，搜集原发性胆汁性胆管炎与尿路感染相关的临床研究。中文检索词为“原发性胆汁性胆管炎”、“原发性胆汁性肝硬化”、“泌尿系感染”、“尿路感染”、“尿道感染”。英文检索词为“Primary biliary cirrhosis”、“primary biliary cholangitis”、“PBC”、“urinary tract infection”。检索方式为主题词结合自由词，并对部分文献的参考文献进行手工搜索。检索时间为2000年1月1日至2020年2月1日。

二、纳入标准和排除标准

纳入标准：①研究类型为观察性研究，包括横断面研究、病例对照研究和队列研究；②确诊PBC的患者为病例组，PBC的诊断基于 AASLD( 美国肝病学会) 或 EASL( 欧洲肝病研究协会) 标准[2, 3]；对照组为一般人群中健康对照；③研究内容为PBC与尿路感染的关系，提供PBC与对照组的例数；若研究中涉及多个组别只选择与尿路感染相关组别；④结局指标为确诊PBC后、确诊PBC前1年间至少有过1次尿路感染，结果提供比值比(OR)、相对危险度或风险比和95%可信区间(95%CI)或纳入所提供的数据可转化为相应值；⑤已公开发表的中英文文献。

排除标准：①非观察性研究；②无对照组；③数据报告不完全或关键数据无法获取；④会议摘要、综述或未公开发表的文献。

三、资料提取

由2位研究者根据纳入及排除标准，独立筛选及提取文献相关数据。若有分歧，则通过第3位调查员讨论解决。提取以下内容：文献标题、第一作者、发表年份、文献来源地区、研究类型、病例组及对照组总人数、结局指标、调整因素、偏倚风险评价相关要素。

四、质量评价

文献质量评价采用纽卡斯尔-渥太华量表(newcastle-ottawa scale , NOS)[4]提供的观察性研究质量评价标准评定，包括研究人群选择、组间可比性、暴露因素的测量等条目，满分为9分，一般认为≥6分较可靠。

五、统计学方法

采用Revman5.3软件对纳入指标进行meta分析，采用Q检验和I2统计量评价异质性，若纳入的研究异质性较小(P≥0.1，I2≤50%)，则采用固定效应模型；反之，采用随机效应模型；最终统计指标用OR以及95%CI表示，并绘制森林图。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索筛选结果

共检索出259篇文献，按照PRISMA流程图进行处理，排除重复发表文献后有165篇，经阅读文题和摘要剔除会议文献及关键数据缺失的文献，根据纳入及排除标准最终纳入7篇文献。

二、纳入文献基本特征及质量评价

纳入文献均为病例对照研究，纳入文献均为英文文献，其中北美地区4篇，欧洲地区2篇，只有1篇来自亚洲。PBC组有4197例，其中有尿路感染1538例；对照组有21 237例，有过尿路感染病史的5092例。所纳入7篇文献均通过了根据NOS提供的病例对照评价标准，具体纳入文献质量评价及基本特征见表1，2。

表1 纳入文献质量评价表

表2 纳入文献的基本特征

三、meta分析结果

(一)总体发病风险 异质性检验提示各研究间有异质性(χ2=21.40,P=0.002;I2=72%)，故采用随机效应模型分析。结果提示PBC组尿路感染发生率较对照组增高，差异有统计学意义(OR：1.50，95%CI：1.26～1.77，P<0.01)(图1)。

(二)按地区进行亚组分析 根据各文献地区来源分为北美、欧洲、亚洲人群进行分析。①来自北美地区有4篇，因异质性较小(I2=19%)故采用固定效应模型，结果提示PBC组存在尿路感染是对照组的1.34倍，差异有统计学意义(95%CI：1.23～1.46，P<0.01)。②欧洲地区：有2篇文献，采用固定效应模型(I2=12%)后仍可得出类似结论，两组间差异有统计学意义(OR：1.79,95%CI：1.37～2.33，P<0.01)。③亚洲地区只有一篇文献，计算出OR：3.657，95%CI：2.136～6.261，P<0.01，文中多因素logistics回归分析结果提示尿路感染的发生与PBC独立相关(图2)。

四、发病偏倚与敏感性分析

用Revman5.3 绘制漏斗图(图3)，可见图形稍不对称有偏向，表明统计结果受到潜在的文献发表偏倚影响。将每项研究按所占权重逐一剔除进行敏感性分析，剔除前后OR值变化不大，提示结果稳定性较好，具有可靠性。

图1 尿路感染发生与PBC相关性的Meta分析结果及森林图

图2 不同地区PBC人群与对照组尿路感染发生的亚组分析结果及森林图

图3 漏斗图结果

讨 论

PBC目前病因未明，有研究认为尿路感染参与了PBC的发病。其可能的发病机制是分子模拟，即引起尿路感染的微生物与PBC患者自身抗原有同源性，引起AMA对丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基(pyruvate dehydrogenase complex，PDC-E2)等自身抗原产生交叉反应，导致免疫耐受的打破最终损伤胆管，常见病原菌为大肠杆菌[12]。

本文系统分析了近20年关于PBC与尿路感染的临床研究，结果显示PBC人群中尿路感染率高于一般人群，将所有纳入文献根据地域进行亚组分析仍显示这一特征。患病率从高到低排序为亚洲地区、欧洲地区、北美地区，各研究间报道的患病率差异较大，其原因可能为：尿路感染与PBC临床研究主要来源于欧美地区，大部分文献未明确尿路感染与PBC发生的时间顺序，故无法判断其因果关系。Varyani等[7]在排除了糖尿病、吸烟等干扰因素后，发现PBC人群在确诊前1年、前5年患有UTI的风险高于一般对照组，这一趋势在年龄小于55岁患者更易见。但PBC自然史有临床前期、无症状期等阶段，即使追溯到确诊前5年有尿路感染发生，部分患者可能在出现尿路感染之前已处于AMA阳性的无症状期，故仍不能充分证明二者的因果关系，需要设计更好的临床研究来证明。

总之，本系统评价结果提示尿路感染与PBC具有高度相关性，结合研究提示尿路感染仍可能是参与PBC发病的危险因素。本研究有一定局限性，纳入文献较少，各样本间研究规模相差较大，且缺乏亚、非地区的流行病学数据，不能进行更深层次的亚组分析展示不同地区、不同年龄段、不同性别PBC患者尿路感染发生风险差异。且纳入文献大部分未能矫正吸烟、毒物接触史等其他可能参与PBC发病的暴露因素，故需要更严谨的大样本前瞻性临床研究来支持这一结论。