酒精性肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎患者长期预后预测模型的建立与验证

王瑞瑞 江宇泳 王宪波 杨晋翔

自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的发生机制尚不十分明确，有观点认为随着肝硬化的发生，患者肠道的通透性发生改变，使得黏膜的屏障作用减弱，造成胃肠道中的细菌易位，从而引起腹腔感染[1]。我国失代偿期肝硬化的病因主要是肝炎后肝硬化，因此关于乙型肝炎相关SBP的报道较多[2,3]。随着近年来酒精性肝硬化(alcoholic liver cirrhosis, ALC)发病率的升高，酒精相关SBP的发病趋势也逐渐上升，有学者发现ALC患者更容易合并SBP[4-7]。本研究探讨酒精相关SBP患者长期预后的危险因素，并据此建立预测模型，为患者提供早期预警。

资料与方法

一、一般资料

建模组123例，为2016年1月至2018年10月确诊的ALC并发SBP患者，验证组36例，为2018年11月至2019年2月确诊的患者。所有患者均在北京地坛医院就诊。ALC和SBP的诊断均符合指南中的诊断标准[5,8]。排除其他原因引起的肝硬化SBP患者，如乙型肝炎、丙型肝炎和自身免疫性肝病等，合并有严重心、脑、肾及其他原发性疾病、肿瘤、严重免疫抑制和精神病的患者；排除临床资料不全者。随访时间为1年，采用电话随访或再次入院治疗记录等形式记录其发病后1年的结局，本研究的截止日期为2020年2月29日，排除1个月内出现死亡的患者。

二、治疗方法与调查内容

所有患者均给予戒酒、营养支持、保肝、利尿等治疗，同时给予三代头孢类抗菌药物治疗，疗程为2～3周。收集所有患者的一般信息、合并症和并发症情况、肝功能指标、血清钠、血常规、感染相关指标及腹水指标等。

三、统计学方法

采用SPSS 25.0统计分析软件，计数资料用频数及率表示，比较采用卡方检验；计量资料用均数±标准差或中位数表示，比较运用t检验或非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。logistic回归模型进行多因素分析，筛选出独立危险因素，运用常数项和危险系数建立长期预后的评分系统，计算每位患者的评分，根据结局绘制ROC曲线，计算曲线下面积(AUC)。运用验证组数据评估模型的预测效能。

结 果

一、建模组和验证组ALC合并SBP患者的一般情况

建模组和验证组共159例患者，其中有63例(39.62%)在1年内死亡。建模组：男性122例，女性1例；年龄33～68岁。验证组：男性35例，女性1例；年龄35～69岁。验证组患者的合并糖尿病和腹水白细胞>500个/mm3的比例较建模组高，差异有统计学意义(P<0.05)，其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

二、ALC合并SBP患者长期预后的单因素分析

建模组123例患者中共有47例在1年内死亡。生存组和死亡组患者在年龄、酒精性肝硬化病程、既往SBP病史、合并高血压、并发上消化道出血、并发肝肾综合征、Maddery判别函数(MDF)、MELD评分和白蛋白水平方面差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

三、ALC合并SBP患者长期预后的多因素分析

将以上分析中P<0.05的影响因素作为自变量输入logistic回归模型结果显示，年龄、既往SBP病史、合并高血压、并发上消化道出血和肝肾综合征、Maddery判别函数以及白蛋白水平是ALC合并SBP患者长期预后的影响因素。

四、ALC合并SBP患者长期预后模型的建立

运用上述分析所得的回归系数和常数项建立长期预后模型P=1/(1 + e-Y)，Y =4.397+0.067×年龄+1.635×既往SBP+1.011×高血压病史+1.012×并发上消化道出血+1.306×并发肝肾综合征+0.019×MDF-0.059×白蛋白水平，其中P为患者发病1年后死亡的发生概率；年龄、MDF和白蛋白为实测值，MDF=4.6×凝血酶原时间(s)差值+总胆红素(mg/dl)[9]；其余变量的取值为：无=0，有=1。计算每例患者的模型评分并绘制ROC曲线(见图1)，ROC曲线下面积为0.805(95%CI：0.727～0.883)，cut-off值为8.37，所对应的灵敏度为76.60%，特异度为76.30%。

表1 建模组和验证组ALC合并SBP患者的基线资料

表2 建模组123例ALC合并SBP患者的单因素分析

表3 123例ALC并发SBP患者长期预后的多因素分析

图1 ALC合并SBP患者长期预后模型的ROC曲线

五、ALC合并SBP患者长期预后模型的验证

选取2018年11月至2019年2月发生ALC合并SBP的36例患者作为模型内部验证的样本，其中1年内发生死亡的患者为16例。计算验证组患者的评分，得出预测结果并比较实际预后显示，预测的总正确率为91.67%，特异度为95.00%，灵敏度为87.50%。

讨 论

SBP作为肝硬化患者常见的感染类型之一，其发病率、复发率和病死率皆较高[10]。由于多数患者临床症状不典型，起病较隐匿，容易出现漏诊的情况。ALC与长期、大量饮酒直接相关，但其机制尚未十分明确，治疗除戒酒及营养支持外，以防治并发症为主[5]。积极探讨影响ALC合并SBP患者预后的影响因素，针对影响因素采取有效的干预措施，对降低此类患者的病死率具有重要的临床价值。

本研究基于相关临床特征对ALC并发SBP患者进行多因素分析，结果共包括年龄、既往SBP病史、合并高血压、并发上消化道出血、并发肝肾综合征、MDF和白蛋白水平7个独立影响因素，并在此基础上建立长期预后模型，经验证提示该模型检验效能良好。多数疾病的预后与年龄关系密切，其中老年是肝脏疾病预后较差的一个重要因素[11]。本研究也证明年龄与ALC并发SBP患者的长期预后有关。既往SBP的存在、并发上消化道出血以及肝肾综合征与其长期预后亦显著相关，这与以往的研究结果相一致，其原因主要与以上因素均可造成肝功能进一步恶化有关，同时肝肾综合征会引起机体全身循环系统的紊乱[12-14]。

研究表明，平均动脉血压是SBP患者住院死亡的独立危险因素[15]，提示高血压患者存在的血流动力学障碍可以显著影响SBP患者的预后；代谢综合征可以使得肝病的发生率提高49%[16]，其中代谢综合征中就包括高血压。高血压作为代谢综合征的组分之一，同时作为危险因素影响ALC并发SBP患者的长期预后，其具体机制值得进一步深入研究。

MDF最初用于酒精性肝炎患者，主要预测患者28 d的病死率，其由凝血酶原时间和总胆红素这两个影响因素构成[9]。虽然MDF可以预测酒精性肝炎患者短期预后，但在本研究中，死亡组MDF明显高于生存组，因此也可作为影响ALC并发SBP患者长期预后的独立危险因素。白蛋白在肝脏中合成，其水平降低后一方面导致血浆胶体渗透压降低，引起腹水增多，为细菌增殖创造条件，另一方面可降低机体清除有害物质的能力[17]。因此对于SBP患者来说，当白蛋白水平低下时，会加重SBP患者病情，导致预后不良。

综上，在治疗ALC合并SBP时应采取综合性的干预措施，在使用抗菌药物治疗的过程中，应注意保护患者的肝、肾功能，尤其是老年患者，同时配合静脉白蛋白治疗，并积极控制高血压这一原发病，降低门静脉压力以减少上消化道出血的发生，同时减少SBP的复发，提高治疗效果，从而达到改善患者远期预后的目的。同时，通过独立影响因素确立的评分系统具备良好的预测能力，可以早期识别高危患者，为临床评估个体的预后并实施预防措施提供了参考。